Leucemia mieloide crónica (LMC)

La leucemia mieloide crónica supone entre el 15% y el 20% de todas las leucemias a nivel global. Se estima que la incidencia de la LMC en países occidentales es de 1-1,5 casos por cada 100.000 habitantes al año de acuerdo con los datos del Instituto Nacional de Cáncer de EEUU de 2021. Aunque la enfermedad puede aparecer a cualquier edad, la incidencia aumenta significativamente con la edad, con la mayoría de los casos presentándose en pacientes mayores de 60 años (edad promedio de diagnóstico 64 años) y siendo muy poco frecuente en edad infantil. También se ha observado que la LMC es de 1,3 a 1,8 veces más común en varones que en mujeres, aunque no se conocen con exactitud los motivos que puedan explicarlo. Sin embargo, no se han establecido diferencias geográficas en el número de casos nuevos diagnosticados.

En España, la tasa supervivencia neta a 5 años de la leucemia mieloide crónica está próxima al 70%, siendo ligeramente mayor en mujeres (73%) que en varones (69%) (Cifras del Cáncer en España SEOM 2022).

Etiología y factores de riesgo

La amplia mayoría de casos de leucemia mieloide crónica (90-95% de los pacientes) se produce por una alteración en los cromosomas, las estructuras que contienen el ADN (la información genética). En concreto, se produce la ruptura y mezcla de los cromosomas 9 y 22, que intercambian material genético entre sí para dar lugar a un nuevo cromosoma 22 alterado más pequeño denominado cromosoma Filadelfia (llamado así porque se describió en dicha ciudad norteamericana). Como resultado de esta alteración se genera una nueva proteína, denominada proteína de fusión BCR-ABL, que se mantiene activa independientemente de las señales de control que reciben las células, produciendo cambios en su interior y haciendo que éstas crezcan descontroladamente.

La leucemia mieloide crónica fue la primera neoplasia en la que se identificó que una sola alteración genética era la responsable única del desarrollo de la enfermedad maligna, algo que no suele ser habitual en el cáncer. Como consecuencia de esta alteración, se produce una proliferación de células en la médula ósea (generalmente de la línea celular mieloide como los neutrófilos, los basófilos y los eosinófilos implicados en la respuesta a infecciones y reacciones alérgicas, aunque también pueden crecer los glóbulos rojos y las plaquetas)

Los principales factores de riesgo que contribuyen al desarrollo de la leucemia mieloide crónica son la edad (a mayor edad, más riesgo) y la exposición a la radiación ionizante (como se ha comprobado tras la explosión de bombas atómicas o accidentes nucleares).

Síntomas de la leucemia mieloide crónica

Se estima que aproximadamente la mitad de los pacientes con leucemia mieloide crónica se encuentran asintomáticos en el momento del diagnóstico, por lo que generalmente éste se produce de forma casual en un análisis rutinario de sangre. En el 50% restante de los casos, en los que sí se presentan síntomas, éstos suelen ser leves o moderados, destacando:

Aumento del tamaño del bazo (esplenomegalia): Puede manifestarse con molestias abdominales (especialmente en el cuadrante superior izquierdo), dolores que se irradian hacia el hombro izquierdo, saciedad precoz (imposibilidad de tomar comidas completas) o cambios en los hábitos intestinales. La esplenomegalia suele observarse de forma clara en una exploración física y se considera el síntoma más característico de la enfermedad, ya que aparece en el 50-60% de los pacientes con LMC.
Astenia, fatiga y palidez: La principal causa es la anemia, aunque los pacientes físicamente activos pueden no sentir efectos de la anemia hasta que ésta sea grave. También aparece cansancio por la propia enfermedad, ya que el crecimiento excesivo de células consume muchos recursos al organismo.
Hemorragias: Se originan por la reducción en el número de plaquetas en sangre, que puede ocasionar hematomas, sangrado de nariz y encías, o la aparición de petequias (manchas rojas en la piel, habitualmente en tobillos y tibia) e incluso sangrado en órganos profundos.
Otros: Anorexia, pérdida de apetito y de peso, inflamaciones de las articulaciones (artritis) por elevación del ácido úrico que se produce por el crecimiento de las células o sudoración nocturna.

Al tratarse de síntomas inespecíficos que también pueden presentarse en otras enfermedades, muchas personas que los presentan no tienen por qué acabar siendo diagnosticadas de leucemia mieloide crónica. En cualquier caso, estos síntomas tienden a presentarse gradualmente, diferenciándose 3 etapas o fases principales de desarrollo de la enfermedad:

Fase crónica (inicial o indolente): Presenta escasas manifestaciones clínicas, y puede prolongarse durante años, con una progresión muy lenta. El 85% de los diagnósticos se realiza en esta fase, que es muy sensible a los tratamientos farmacológicos.
Fase acelerada: Se caracteriza por la aparición de síntomas sistémicos (extendidos por todo el cuerpo), existiendo también cambios bruscos en la médula ósea que permiten la detección de células inmaduras en la sangre periférica, con el desarrollo de alteraciones genéticas complejas. Es habitual la afectación de regiones anatómicas fuera de la médula ósea (generalmente sistema nervioso central, mucosas, ganglios linfáticos y piel). Es una fase breve, que dura pocos meses y que sólo se presenta en un 40-45% de los pacientes tras la fase crónica. Los pacientes muestran menos sensibilidad a los tratamientos farmacológicos en esta fase, con reducciones en la probabilidad de supervivencia.
Crisis blástica: Transformación a una leucemia aguda (mieloide o linfoide), mostrando sus síntomas característicos con afectación de distintos órganos. El pronóstico es mucho más desfavorable por su resistencia al tratamiento, reduciéndose drásticamente las expectativas de supervivencia.

Hace años, cuando la enfermedad tenía un peor control, era relativamente común pasar de forma brusca desde la fase asintomática a la crisis blástica. Actualmente, con los tratamientos y estrategias terapéuticas disponibles, el riesgo de alcanzar una crisis blástica se ha reducido significativamente.

Diagnóstico: ¿Qué hacer ante la sospecha de leucemia mieloide crónica

El diagnóstico se produce con frecuencia de forma casual y en la fase crónica (más del 85% de los casos), con motivo de la realización de un análisis de sangre, en el que se detecta un aumento de los leucocitos de forma persistente e inexplicable que afecta sobre todo a la denominada serie granulocítica (neutrófilos, eosinófilos y basófilos), pudiendo superar sus valores normales en más de 30 veces. Tras estos hallazgos, el paciente suele ser derivado al especialista para realizar distintas pruebas que en conjunto pueden ayudar al diagnóstico.

¿Cómo se confirma que el diagnóstico de una leucemia mieloide crónica?

Examen físico y anamnesis (interrogatorio del paciente): Permite la identificación de los síntomas relacionados con la enfermedad por parte del especialista, especialmente la característica esplenomegalia.
Hemograma y análisis adicionales en sangre: Además del aumento de leucocitos, éste puede venir acompañado de un incremento de plaquetas y otras células sanguíneas, ya que provienen de progenitores inmaduros alterados de la médula ósea. Así, es bastante típica la elevación de los basófilos en la sangre (basofilia). Sin embargo, en otras ocasiones el número de plaquetas puede estar disminuido (trombocitopenia), al igual que el de glóbulos rojos (anemia). Si la leucemia mieloide crónica se detecta en fases aceleradas o blásticas, los recuentos de glóbulos rojos y plaquetas suelen estar disminuidos de forma muy significativa.

Los análisis de sangre también suelen mostrar alteraciones de otros parámetros como un incremento en el tiempo de tromboplastina parcial activada (relacionado con la coagulación), el ácido úrico, la proteína lactato deshidrogenasa (LDH) o iones como el calcio, el potasio y el fósforo con reducción de la actividad de la fosfatasa alcalina granulocítica.

Del mismo modo se suelen analizar las células sanguíneas al microscopio. Para ello se pueden realizar frotis sanguíneos, en los que puede extenderse una gota de sangre del paciente para ser observada al microscopio con la finalidad de detectar posibles alteraciones en el número, apariencia y forma de las células que la componen. Durante la fase crónica de la leucemia mieloide crónica es habitual observar leucocitos maduros y casi-maduros, mientras que las denominadas células blásticas (células inmaduras producidas en la médula ósea) suelen ser muy escasas. Sin embargo, las células blásticas suelen predominar en las fases acelerada y blástica.

Técnicas citogenéticas y moleculares en el laboratorio: Mediante la utilización de técnicas FISH (hibridación in situ fluorescente) en muestras de sangre periférica, en las que se utilizan sondas fluorescentes capaces de permitir la visualización de la proteína de fusión BCR-ABL. Además, mediante el cariotipo (visualización de los cromosomas de las células malignas en una fotografía) se puede ver el cromosoma Filadelfia. Es la prueba diagnóstica de la enfermedad. Otras técnicas de alta precisión como la qPCR (reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real) puede detectar también la presencia del gen BCR-ABL tanto en muestras de sangre como de médula ósea.
Aspiración y biopsia de la médula ósea: Análisis de las características de las células presentes en la médula ósea mediante una punción en el hueso del esternón o en la cresta ilíaca (pelvis).
Pruebas complementarias: De forma complementaria, o bien cuando no es factible la evaluación de la médula ósea, se puede confirmar el diagnóstico de leucemia mieloide crónica mediante la utilización de técnicas FISH (hibridación in situ fluorescente) en muestras de sangre periférica, en las que se utilizan sondas fluorescentes capaces de permitir la visualización del cromosoma Filadelfia.

En aquellos casos en los que no se detectan mutaciones o alteraciones en BCR-ABL, el diagnóstico diferencial de LMC puede requerir de la utilización de técnicas de secuenciación de nueva generación (NGS, next generation sequencing, por sus siglas en inglés). Estos estudios permiten analizar grandes cantidades de material genético de forma masiva, identificando así una serie de alteraciones características en la serie mieloide para confirmar el diagnóstico.

Tras el diagnóstico, los pacientes suelen estratificarse en distintos grupos de riesgo basándose en datos clínicos del paciente y en los resultados de los estudios en sangre, aunque ninguno define la mejor estrategia terapéutica inicial. Para ello se aplican criterios internacionales como el índice Sokal, Hasford, EURO, ELTS y EUTOS (European Treatment and Outcome Study). Tienen en cuenta variables como la edad, el tamaño del bazo en una exploración física y diversos datos recogidos en los análisis de sangre (recuento de plaquetas y porcentaje de blastos).

Pronóstico

Gracias a la utilización fármacos específicos dirigidos frente a la proteína BCR-ABL (que se describen con más detalle en la sección de Tratamientos de la leucemia mieloide crónica), la supervivencia de los pacientes con leucemia mieloide crónica ha aumentado significativamente en los últimos años. Previamente a la introducción del primer fármaco específico frente a esta proteína en 2001, la tasa de supervivencia de los pacientes con leucemia mieloide crónica 10 años después del diagnóstico era inferior al 10%. Sin embargo, actualmente la tasa de supervivencia a 5 años de la LMC está próxima al 70% en España, siendo ligeramente mayor en mujeres (73%) que en varones (69%) (Cifras del Cáncer en España SEOM 2022).

Aunque estos son los datos globales, sí existen diferencias en el pronóstico en función de la etapa en la que se diagnostica la LMC. Actualmente, se estima que la supervivencia global de los pacientes diagnosticados en la fase crónica se sitúa en torno al 90% según los datos de la Fundación Josep Carreras. De esta forma, la mayoría de las muertes que se producen en este grupo de pacientes no están relacionadas con la leucemia mieloide crónica, lo que permite que alcancen una esperanza de vida similar a la de la población general. Sin embargo, los pacientes diagnosticados en la fase acelerada (menos del 15% del total), oscila entre el 60-80% a los 6 años del diagnóstico. Los datos de supervivencia son peores incluso en aquellos pacientes que se encuentran en fase aguda tras la progresión desde fases crónicas (menos del 5% de los casos con los tratamientos actuales), ya que la supervivencia media es de 16 meses y la supervivencia a 5 años se sitúa en torno al 40-50% según los datos del Grupo Español de Leucemia Mieloide Crónica en 2020.

En cualquier caso, se han identificado una serie de factores pronósticos negativos o adversos que pueden correlacionarse con una reducción de las probabilidades de supervivencia. Entre ellos, caben destacar:

Diagnóstico de la leucemia mieloide crónica en una fase acelerada o blástica
Recuentos muy altos de leucocitos (leucocitos >25 x 109/L), en particular basófilos y eosinófilos
Edad > 60 años
Aumento del tamaño del bazo.
Detección de un alto número de alteraciones cromosómicas adicionales a la aparición del cromosoma Filadelfia.

Tratamiento

En la elección del tratamiento intervienen múltiples factores a considerar por el hematólogo, siendo el más importante la etapa en la que se ha producido el diagnóstico de la leucemia mieloide crónica, y en menor medida el grado de conservación de sus funciones corporales (funcionalidad) o la presencia de enfermedades asociadas (comorbilidad).

Tratamiento de la leucemia mieloide crónica en fase crónica

Tratamientos de primera línea

Inhibidores tirosina quinasa (terapia dirigida): El tratamiento estándar habitual para un paciente diagnosticado de LMC en esta fase (aproximadamente el 85% de los casos) está basado en el uso de los inhibidores tirosina quinasa específicos de BCR-ABL, habitualmente abreviados como TKIs. Estos fármacos bloquean la acción de la proteína quinasa BCR-ABL que está presente en el interior de la célula leucémica maligna, disminuyendo su capacidad de crecimiento descontrolado. Se trata de fármacos que se administran de forma oral, por lo que no se requiere su administración en un centro hospitalario. Los TKIs son fármacos bien tolerados en general, y poseen un número considerablemente menor de efectos secundarios que la quimioterapia convencional al tratarse de una terapia dirigida frente a las células leucémicas malignas. Sin embargo, también pueden provocar algunos efectos adversos, especialmente al comienzo del tratamiento. Los más comunes son diarrea, náuseas, dolores musculares y cansancio, reducción en el recuento de células sanguíneas, una ligera inflamación de los párpados y los tobillos o alteraciones cutáneas (con porcentajes variables en función del TKI utilizado), aunque en su mayoría son de carácter leve-moderado.

El primer fármaco de esta clase aprobado fue el imatinib, que sigue siendo el TKI más utilizado en estos pacientes actualmente. Cuando no es posible utilizar el imatinib debido a las características del paciente, porque éste genera efectos secundarios graves y no puede ser tolerado, o bien porque pierde su eficacia con el tiempo (aparición de resistencias), se pueden administrar TKIs de segunda y tercera generación como el dasatinib, nilotinib, bosutinib o ponatinib. Estos fármacos suelen administrarse de forma crónica (indefinida), aunque en aquellos casos en los que el hematólogo considere que se han producido respuestas muy buenas (profundas y duraderas) se puede plantear una reducción en la dosis administrada.

Tratamientos complementarios: Pueden añadirse de forma limitada en el tiempo al tratamiento principal con TKIs. Entre estos tratamientos destaca la quimioterapia y los citorreductores (“rompedores de células”). El agente más utilizado es la hidroxiurea, administrada de forma oral, que permite una disminución rápida del recuento de leucocitos en sangre. Suele administrarse de forma inicial, mientras se confirma el diagnóstico, aunque el comienzo de la terapia con TKIs suele realizarse lo antes posible.

El seguimiento del paciente para conocer su respuesta al tratamiento es muy estricto, teniendo que llevarse a cabo distintas pruebas cada poco tiempo (generalmente cada 3 meses). Suelen realizarse distintos análisis que permiten establecer distintos tipos de respuesta:

Respuesta hematológica completa: Implica la normalización en el recuento de las células sanguíneas en análisis o hemograma completo. Generalmente el paciente se encuentra totalmente asintomático.
Respuesta citogenética completa: El cromosoma Filadelfia no puede ser detectado mediante técnicas citogenéticas como los cariotipos, en los que los cromosomas pueden ser observados directamente al microscopio para estudiar cualquier tipo de anormalidad.
Respuesta molecular completa: El gen BCR/ABL no puede detectarse mediante técnicas moleculares como una PCR.

El análisis integrado de los distintos tipos de respuesta permitirá al hematólogo conocer la eficacia de los tratamientos administrados (si surten efecto o si por el contrario el paciente es resistente a ellos) así como la evolución de la enfermedad (detección de posibles recaídas tras una respuesta inicial) con la finalidad de elegir el tratamiento más adecuado en cada momento.

Tratamientos de segunda línea o de rescate

A pesar de las altas tasas de respuesta demostrada por los TKIs, se estima que hasta un 30-40% de los pacientes no consiguen un control adecuado de la enfermedad en el largo plazo debido a la pérdida de eficacia de estos fármacos, pudiendo aparecer recaídas o recidivas.

El tratamiento de segunda línea habitualmente será otro TKI (segunda o tercera generación) que no se haya utilizado previamente. La elección de este tratamiento dependerá del primer TKI prescrito y de los efectos adversos que éste causara, la presencia de otras enfermedades en el paciente (que puedan predisponer a la aparición de toxicidades), las posibles interacciones con otros medicamentos o el grado de respuesta alcanzado en los estudios de seguimiento realizados. Además de los TKIs citados previamente para el tratamiento de la LMC en primera línea (dasatinib, nilotinib y bosutinib), también se pueden utilizar TKIs de tercera generación como el ponatinib, indicado en casos de resistencia o intolerancia a los TKIs anteriores o bien para tratar pacientes con mutaciones de resistencia concretas (T315I).
Tan solo en aquellos casos en los que el paciente no pueda recibir TKIs o sea resistente a los distintos TKIs administrados (se estima que esto ocurre en menos del 10% de los casos), se pueden utilizar estrategias alterativas como el trasplante alogénico de médula ósea o progenitores hematopoyéticos, que permitirá reemplazar la médula ósea dañada por células progenitoras sanas procedentes de un donante compatible.

Tratamiento de la leucemia mieloide crónica en fases avanzadas (aguda o blástica)

Aunque las opciones de tratamiento disponibles son similares a las de la fase crónica, el beneficio terapéutico esperado en estos pacientes es mucho más limitado.

En pacientes recién diagnosticados en fase aguda (que constituyen menos del 15% de los casos), en general las opciones terapéuticas son similares a la fase crónica, aunque las posibilidades de respuesta y la duración de la misma son menores. Suelen administrarse TKIs de primera y segunda generación.
En pacientes que progresan a una fase aguda o blástica desde la fase crónica tras ser tratados con TKIs (menos del 5% de los casos), suelen utilizarse TKIs de 2ª y 3ª generación distintos a los ya utilizados, con posterior trasplante alogénico de médula ósea o progenitores hematopoyéticos junto a la administración de quimioterapia siempre que el estado del paciente lo permita.

Tratamientos experimentales o en fase de investigación

Hay que destacar que, a lo largo de la enfermedad, se puede valorar la inclusión del paciente dentro de un ensayo clínico, siguiendo los consejos y procedimientos descritos por el médico responsable.

Actualmente se están evaluando distintas combinaciones de fármacos en ensayos clínicos, pero que aún no han sido aprobadas en la leucemia mieloide crónica. Entre ellas destaca la utilización simultánea de inmunoterapia con TKIs, que parece mejorar la eficacia de los TKIs administrados individualmente.

Este contenido ha sido revisado en mayo de 2023 por el Dr. Juan José Domínguez: Médico adjunto, servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, IDIVAL.