Leucemia mieloide aguda (LMA)

La leucemia mieloide aguda es el tipo más común de leucemia aguda en adultos, representando en torno al 35% de todas las leucemias en el mundo occidental. Según los datos actualizados del registro epidemiológico del Programa Español de Tratamientos en Hematología (PETHEMA) cada año se diagnostican en España en torno a 3,5 nuevos casos de LMA por cada 100.000 habitantes al año.

La incidencia de la leucemia mieloide aguda aumenta con la edad, presentándose principalmente en personas de más de 65 años, con una edad media de diagnóstico de 68 años, siendo ligeramente más común en varones que en mujeres (ratio que oscila entre 1:1,5 y 1:2). A diferencia de la LLA (leucemia linfoblástica aguda), este tipo de leucemia aguda se da con menor frecuencia en niños, a pesar de lo cual representa un 20% de las leucemias diagnosticadas en menores de 15 años según los datos de la Fundación Josep Carreras. Por otro lado, también existen diferencias étnicas, puesto que la LMA tiene una frecuencia mucho menor en países orientales en comparación con países occidentales.

Factores de riesgo

Los principales factores de riesgo para el desarrollo de la leucemia mieloide aguda son:

Edad: El riesgo de presentar LMA aumenta con la edad, llegando a incrementarse en más de 10 veces desde la franja de edad de los 30-34 años a los 65-69 años.
Exposición a determinadas sustancias químicas: Entre ellas destaca el benceno, presente en productos utilizados en la industria química.
Exposición a tratamientos previos de quimioterapia (principalmente agentes alquilantes como la ciclofosfamida, el melfalán o el cisplatino) o radioterapia utilizados para tratar otros tipos de tumores.
Diagnóstico previo de trastornos o enfermedades genéticas como el síndrome de Down o la anemia de Fanconi en los que se produce la alteración de algunos cromosomas.
Diagnóstico de algunos trastornos sanguíneos como los síndromes mielodisplásicos o algunas neoplasias mieloproliferativas crónicas, trastornos en las que se produce una alteración en la formación, maduración o funcionalidad de las células sanguíneas en la médula ósea.

Clasificación de la leucemia mieloide aguda

Según su origen, la leucemia mieloide aguda se puede clasificar en:

Leucemia mieloide aguda de novo: No tiene una causa secundaria conocida, pero el riesgo de desarrollarla se incrementa debido a la existencia de factores de riesgo como la edad, la presencia de alteraciones genéticas o hereditarias o la exposición a factores ambientales.
Leucemia mieloide aguda secundaria: Se produce cuando la LMA deriva de un síndrome mielodisplásico o neoplasia mieloproliferativa crónica, o de cualquier agente oncogénico (favorecedor de tumores) utilizado previamente para el tratamiento de otros tipos de neoplasias.

Adicionalmente, la leucemia mieloide aguda puede clasificarse con varios sistemas distintos.

Clasificación FAB (franco-americana-británica) está basada en criterios microscópicos (cómo se ven las células malignas al microscopio) considerando tanto el origen como el grado de madurez de la célula neoplásica. Permite distinguir hasta 8 subtipos diferentes, siendo los más frecuentes en la población la leucemia mieloide aguda con maduración (que supone en torno al 25-30% de los casos) y la leucemia mielomonocítica aguda (en torno al 20% de los casos). Esta clasificación a día de hoy suele quedar en un segundo plano con el avance de las técnicas de laboratorio inmunofenotípicas, citogenéticas y moleculares.

La identificación del subtipo LMA-M3 (leucemia promielocítica aguda, LPA) es especialmente importante debido a su agresividad (es frecuente la aparición de hemorragias graves y trombosis asociadas a una mortalidad precoz) y a la necesidad de llevar a cabo un tratamiento inmediato y distinto al de otros subtipos de LMA. Este subtipo de LMA se caracteriza además por la presencia de un gen de fusión específico denominado PML-RAR (ver la sección de Diagnóstico) que aparece en el 99% de los pacientes. La LPA supone el 10-15% de los diagnósticos de LMA en el adulto y en torno al 5-10% de los casos de LMA infantil, con una edad media de diagnóstico de en torno a los 40 años.

Tiene un tratamiento específico distinto a las demás leucemias basado principalmente en el ácido transretinoico. Aunque la mortalidad precoz durante la inducción oscila entre el 10-30% (principalmente debido a hemorragias), las tasas de remisión completa tras tratamiento y de curación son superiores al 80%.

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que se basa tanto en criterios citogenéticos, inmunofenotípicos y moleculares como en la historia clínica del paciente, y que pueden tener relevancia en el pronóstico y el tratamiento de la enfermedad. Dentro de este grupo se pueden diferenciar:

Leucemia mieloide aguda con alteraciones citogenéticas recurrentes: Detección de anormalidades genéticas frecuentes: mutaciones y modificaciones cromosómicas que pueden tener un factor pronóstico (como se detallará en la sección de Pronóstico).
Leucemia mieloide aguda secundarias a tratamientos: Derivadas de tratamientos previos, generalmente quimioterapia y radioterapia.
LMA secundaria a otras alteraciones de la médula ósea o síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos.
LMA asociadas a otras enfermedades como el síndrome de Down.
Sarcoma mieloide: Afectación de células inmaduras mieloides en acúmulos fuera de la médula ósea.

Síntomas

Al igual que ocurre en otros tipos de leucemia, los síntomas más característicos derivan del descenso en el recuento de otras células producidas por la médula ósea: descenso de glóbulos rojos (anemia), que se manifiesta con fatiga, cansancio y palidez muy marcada; el descenso de leucocitos funcionales se traduce en mayor susceptibilidad a sufrir infecciones, y el descenso en el recuento de plaquetas se asocia con hemorragias y hematomas.

Algunas manifestaciones de la LMA son derivadas de la infiltración de células leucémicas en otros órganos fuera de la médula ósea. Los órganos más frecuentemente comprometidos son el bazo (esplenomegalia) y el hígado (hepatomegalia), que pueden provocar dolor abdominal y sensación de llenado rápido del estómago tras la ingesta.

También suele aparecer una inflamación muy marcada de los ganglios linfáticos (adenopatías). Pueden aparecer alteraciones en las encías, los huesos y articulaciones (con dolores muy marcados). De forma menos frecuente, también puede verse afectada cualquier otra región del organismo, formando un sarcoma mieloide o cloroma (cúmulo de células de LMA fuera de la médula ósea que debe tratarse con quimioterapia). Las alteraciones del sistema nervioso central (con manifestaciones como dolores de cabeza y vómitos), aunque poco frecuentes, se asocian con un peor pronóstico de la enfermedad.

El tiempo de aparición de estos síntomas es variable. En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, los síntomas pueden aparecer de forma brusca (menos de 2 semanas), pasando poco tiempo entre el debut de éstos y el diagnóstico de la enfermedad. En otros casos (especialmente en las LMA secundarias, derivadas de síndromes mielodisplásicos), los pacientes experimentan un cuadro más larvado, con síntomas que pueden aparecer de forma más escalonada durante meses.

Diagnóstico de la leucemia mieloide aguda

Un diagnóstico temprano y preciso es esencial ya que permite definir tanto el subtipo concreto de leucemia mieloide aguda que padece el paciente como su pronóstico y el tratamiento más adecuado posible. El diagnóstico suele realizarse después de que el paciente acuda al médico alertado por una aparición brusca de la sintomatología citada, aunque en algunas ocasiones también puede darse de forma casual en un análisis de sangre rutinario.

El diagnóstico de leucemia mieloide aguda suele requerir:

Anamnesis o “interrogatorio” mediante la realización de preguntas acerca de la severidad y duración de los síntomas o la potencial exposición a factores de riesgo, seguida de la realización de exploraciones físicas centradas en la detección de anemia (palidez en la piel y mucosas), hematomas, dolores, adenopatías o hinchazón abdominal, fiebre y cualquier síntoma que pueda presentarse.
Estudios muestras de sangre: Un hemograma completo permitirá establecer si hay alteraciones en el recuento normal de todas las células sanguíneas. La realización de análisis adicionales a partir del frotis sanguíneo (extensión de una gota de sangre que puede ser analizada en el microscopio) permite conocer la apariencia de estas células sanguíneas, observándose glóbulos blancos inmaduros anormales con un desarrollo incompleto (células blásticas leucémicas o mieloblastos).

Una vez que se sospecha de la existencia de una leucemia mieloide aguda, el diagnóstico debe confirmarse utilizando:

Aspirado y biopsia de médula ósea: Análisis más preciso de las características de las células presentes en la médula ósea mediante una punción en el hueso del esternón o en la cresta ilíaca.

En las muestras obtenidas de la médula ósea se puede determinar el porcentaje de células blásticas. Un incremento de células blásticas (normales entre el 1-5%) puede orientar a leucemia aguda. Además, suelen llevarse a cabo pruebas adicionales como:

Análisis inmunofenotípico: Permite determinar el origen de los blastos aislados mediante citometría de flujo, una técnica que puede identificar algunos marcadores o moléculas características y diferenciales presentes en estas células (CD3 citoplasmático, CD13, CD33, CD34, CD117, MPO o TdT).
Análisis citogenéticos: Se estima que se detectan anormalidades cromosómicas en aproximadamente el 55% de las leucemia mieloide aguda del adulto.

Cariotipo: Permite detectar alteraciones en los genes o los cromosomas (que contienen el material genético de la célula, el ADN) mediante su observación directa al microscopio. Las alteraciones cromosómicas más frecuentes con las translocaciones y las inversiones.
Técnicas FISH (hibridación in situ fluorescente): Se utilizan sondas fluorescentes capaces de detectar secuencias específicas de ADN en los cromosomas.
Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): Esta técnica suele utilizarse para identificar algunas mutaciones y uniones de cromosomas que definen subtipos de leucemia mieloide aguda o que pueden impactar en el pronóstico.
Técnicas de secuenciación masiva (Next generation sequencing, NGS): Permite secuenciar una gran cantidad de fragmentos de ADN de forma paralela en un corto periodo de tiempo. Además, esta técnica permite afinar aún más en el pronóstico del enfermo y a establecer dianas terapéuticas con nuevas moléculas ya aprobadas y otras muchas en desarrollo.
Estudios complementarios: Igualmente, es común realizar estudios complementarios de la función del sistema nervioso central (por ejemplo, una punción lumbar) para asegurar que éste no se encuentra afectado, puesto que este hecho suele complicar el curso de la enfermedad. Adicionalmente también se pueden utilizar técnicas de imagen (radiografías, TAC) para detectar cualquier tipo de alteración fuera de la médula ósea.

Pronóstico

En España, globalmente la tasa de supervivencia al año se sitúa en torno al 48% aunque varía en función del paciente, su edad, comorbilidades, subtipo de leucemia mieloide aguda diagnosticada, complicaciones durante el tratamiento y respuesta inicial al mismo entre otros factores.

La mejora en los tratamientos disponibles para tratar algunos subtipos de leucemia mieloide aguda como la leucemia promielocítica aguda (LPA) también han permitido un incremento en la supervivencia en los últimos años. De acuerdo con los datos de la Fundación Josep Carreras, hasta el 90% de los pacientes con LPA puede alcanzar la remisión tras el tratamiento inicial, con una supervivencia estimada a los 5 años superior al 85%.

El pronóstico de los pacientes con leucemia mieloide aguda puede variar significativamente puesto que depende tanto de las características del propio paciente (edad, estado de salud) como de su respuesta a los tratamientos (ciclos requeridos para obtener una respuesta inicial y duración de la respuesta).

De esta forma, se establecen una serie de factores de mal pronóstico (factores desfavorables) de la enfermedad, entre los que se incluyen:

Edad: Los pacientes con mayor edad (especialmente los mayores de 65 años) tienen un peor pronóstico y suelen presentar un mayor acúmulo de alteraciones citogenéticas de alto riesgo.
Recuento muy elevado de glóbulos blancos en los análisis de sangre.
Diagnóstico de leucemia mieloide aguda secundaria a un síndrome mielodisplásico o derivada del tratamiento previo con agentes quimioterapéuticos prescritos para luchar contra otro tipo de neoplasia.
Presencia de determinadas alteraciones citogenéticas y moleculares que deben ser estudiadas o detectadas durante la fase diagnóstica.

En función de las pruebas complementarias para caracterizar la leucemia mieloide aguda se pueden y que permiten diferenciar 3 grupos de riesgo: bajo (pronóstico favorable), intermedio y alto (desfavorable). De esta forma, la presencia de determinadas mutaciones tendrá un impacto pronóstico en función de "la cantidad de mutación que se detecte" y de qué otras mutaciones la acompañen.

En el caso particular de la leucemia promielocítica aguda, el principal factor pronóstico desfavorable es el recuento elevado de glóbulos blancos (más de 100.000/µl).

Tratamiento

El tratamiento frente a la leucemia mieloide aguda está basado en prácticamente todos los casos en el uso de quimioterapia, que en ocasiones puede acompañarse de alguna terapia dirigida.

El objetivo terapéutico es conseguir la curación (que se conoce en estas enfermedades como remisión completa) siempre que sea posible. Cuando esto no se consigue el objetivo es mantener controlada la leucemia el mayor tiempo posible.

En cualquier caso, la elección del tratamiento final dependerá de distintos factores. Entre ellos se encuentran las características de la enfermedad (subtipo diagnosticado prestando especial atención a la leucemia promielocítica aguda y presencia de alteraciones genéticas que puedan determinar el riesgo o pronóstico de la enfermedad) y las características individuales del enfermo (edad, estado de salud o presencia de enfermedades adicionales).

Tratamiento de primera línea

Es el primer tratamiento que se utiliza para luchar frente a la leucemia mieloide aguda. Se distinguen 2 fases principales de tratamiento:

Fase de inducción: Suele administrarse una combinación de agentes de quimioterapia (generalmente citarabina en combinación con una antraciclina) de forma intensiva que buscan una remisión completa, es decir, la desaparición de las células leucémicas de la sangre y de la médula ósea (se suele hablar de remisión completa si el porcentaje de blastos en sangre se sitúa por debajo del 5%).

Dependiendo del estado del paciente y de las características de la enfermedad, pueden ser necesarios uno o varios ciclos de quimioterapia. Estas dosis de quimioterapia se administran de forma intravenosa, y suelen requerir el ingreso en el hospital durante las 4-6 semanas que dura con la finalidad de mantener un control adecuado los efectos secundarios de la quimioterapia intensiva. Durante este periodo pueden ser necesarias intervenciones terapéuticas adicionales destinadas a intentar normalizar los recuentos de células sanguíneas normales que han quedado afectados por la quimioterapia. Entre estas intervenciones terapéuticas puede encontrarse la realización de transfusiones sanguíneas para “reponer” la falta de glóbulos rojos o plaquetas, o bien la administración de antibióticos para prevenir o tratar infecciones.

Tras este primer periodo de quimioterapia intensiva se suele repetir la biopsia de la médula ósea para determinar si la respuesta al tratamiento ha sido apropiada. Se estima que en torno al 70-80% de los pacientes consigue alcanzar la remisión completa tras este periodo. Sin embargo, si se siguen detectando las células blásticas tras el primer ciclo de quimioterapia de inducción (más del 5% de células inmaduras o mieloblastos en la médula ósea), se suele administrar un nuevo ciclo de quimioterapia intensiva (terapia de reinducción).

Aquellos pacientes con edad avanzada (mayores de 70 años) o más jóvenes pero con un estado de salud más deteriorado, se pueden tratar con hipometilantes (fármacos que intentan activar genes supresores de tumores que han sido silenciados por mecanismos de metilación) en combinación con un fármaco dirigido a provocar la muerte de la célula por apoptosis (la propia célula pone en marcha su propia destrucción) como venetoclax. Si se va a tratar con quimioterapia se utilizarán esquemas menos intensivos con el objetivo de disminuir toxicidad.

Tratamiento de primera línea de la leucemia promielocítica aguda (LPA)

En el caso de la LPA es especialmente importante el tratamiento inmediato tras el diagnóstico debido a la gravedad y agresividad de esta forma de leucemia mieloide aguda. Durante la fase de inducción, estos pacientes suelen recibir un tratamiento dirigido basado en la utilización de ácido transretinoico (ATRA), capaz de bloquear la acción de la proteína PML/RAR característica de este subtipo de leucemia. El ATRA suele combinarse con otros tratamientos:

En pacientes con menos de 10.000/mm3 leucocitos se tratarán con la combinación de 2 fármacos diferenciadores (inducen que la célula leucémica en fase de promielocito vaya madurando hasta la de granulocito) que son ATRA y trióxido de arsénico o ATO, logrando tratar sin quimioterapia
En pacientes de riesgo alto (> 10.000/mm3 leucocitos), el ATRA se combinará con quimioteapia convencional, basada principalmente en antraciclinas y citarabina.

Se estima >90 % de los pacientes consigue alcanzar la remisión completa con estos tratamientos.

Fase post-remisión:

Fase de consolidación: Tiene como objetivo reducir la posibilidad de volver a sufrir la enfermedad en el futuro (recaída o recidiva) mediante la destrucción de las células malignas residuales que aún estén presentes en el organismo tras la fase de inducción. La quimioterapia también es el tratamiento de elección en este caso (generalmente con el agente quimioterapéutico citarabina), aunque existen diferentes opciones dependiendo de la edad y el estado del paciente y las características moleculares que definen el riesgo de progresión de la enfermedad.

La quimioterapia de consolidación generalmente comienza tras comprobar que el recuento de células sanguíneas vuelve a sus valores normales después de la quimioterapia de inducción. Durante esta fase, el paciente debe ser vigilado de forma constante puesto que el riesgo de infección continúa siendo alto, pudiendo necesitarse tratamientos adicionales como las transfusiones sanguíneas o la profilaxis con antibióticos.

En pacientes con riesgo bajo o intermedio de progresión o con pronóstico favorable se suelen utilizar varios ciclos de quimioterapia, cuyo número e intensidad dependerá de la edad y el estado de salud del paciente. En algunos pacientes se puede realizar adicionalmente un trasplante autólogo de células madre o progenitores hematopoyéticos a partir de células del propio paciente. La decisión de llevar a cabo o no el trasplante dependerá también de la edad del paciente y su estado de salud, así como de la respuesta previa al tratamiento quimioterapéutico de inducción ya que el trasplante puede reducir el riesgo de recidiva, pero también puede aumentar la probabilidad de causar complicaciones al paciente.
En pacientes con riesgo alto de progresión o pronóstico desfavorable, la quimioterapia suele acompañarse de un trasplante alogénico de células madre o progenitores hematopoyéticos a partir de un donante compatible familiar o no emparentado.

En el caso de la leucemia promielocítica aguda o LPA, también es necesaria una fase de consolidación (generalmente con 3-4 ciclos) en la que se combinan distintos fármacos dependiendo del tratamiento previamente utilizado durante la fase de inducción (quimioterapia, ATRA, ATO).

Fase de mantenimiento: Puede estar indicado iniciar un tratamiento tras finalizar la fase de inducción o de consolidación con un fármaco hipometilante vía oral (azacitidina) en aquellos casos en los que no se pueda iniciar o completar el tratamiento de consolidación previsto. En el caso de la LPA puede estar indicado un mantenimiento en los pacientes de riesgo más alto.

Tratamiento de segunda línea (recidiva o rescate)

Cuando el tratamiento de primera línea no es efectivo o se dan recidivas (la enfermedad regresa), el nuevo tratamiento depende de la edad del paciente, la respuesta al tratamiento anterior, duración de la remisión, perfil de riesgo y la posibilidad de recibir un trasplante de médula ósea o progenitores hematopoyéticos.

Generalmente, la probabilidad de éxito de un tratamiento de rescate es mayor cuanto más tiempo ha pasado desde el anterior tratamiento de inducción.

Ante periodos de remisión largos (más de 1 o 2 años) la primera opción terapéutica ante la recaída suele ser la aplicación de nuevos ciclos de quimioterapia, aunque en pacientes jóvenes (menores de 60 años) y con buen estado de salud, estos nuevos ciclos suelen acompañarse de un primer o segundo (si se ha realizado un primero) trasplante alogénico de células madre o progenitores hematopoyéticos.
Ante periodos de remisión cortos (menores de 1 año) no se espera que nuevos ciclos de quimioterapia resulten efectivos y suele optarse directamente por un primer o segundo (si se ha realizado un primero) trasplante alogénico de células madre o progenitores hematopoyéticos.

Tratamiento de segunda línea en la leucemia promielocítica aguda (LPA)

En el caso de la LPA, se suelen utilizar los mismos fármacos disponibles en primera línea, pero en diferentes combinaciones, dependiendo de las opciones ya usadas previamente.

En pacientes que no han recibido quimioterapia con anterioridad suelen aplicarse distintos agentes quimioterapéuticos como la citarabina y alguna antraciclina.
Por su parte, los pacientes con periodos largos de remisión de la enfermedad, el tratamiento preferente suele ser el ATO en combinación con ATRA y quimioterapia, pudiendo llevarse a cabo también estrategias adicionales como el trasplante alogénico de células madre o progenitores hematopoyéticos.

Tratamientos experimentales o en fase de investigación

Del mismo modo, a lo largo de las distintas fases de tratamiento, el hematólogo, basándose en criterios médicos, puede proponer al paciente su inclusión en algún ensayo clínico.

Este contenido ha sido revisado en mayo de 2023 por la Dra. Mercedes Colorado Araujo, MD, Médico Adjunto, Servicio de Hematología – IDIVAL, Coordinadora de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular (I).