Leucemia linfoblástica aguda (LLA)

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es un tipo de leucemia poco frecuente, con una incidencia de en torno a 1,5 casos por cada 100.000 habitantes al año en países desarrollados, según los datos del IARC (Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer), lo que supone en torno a un 10% de todas las leucemias diagnosticadas en el mundo.

Se estima que el 60% de los casos de leucemia linfoblástica aguda se producen en niños, representando aproximadamente el 75% de las leucemias en la edad pediátrica y constituyendo la primera causa de muerte por cáncer (y la segunda de forma global) en menores de 15 años, según los datos de la American Cancer Society y la Fundación Josep Carreras. De acuerdo con la información procedente del Registro Español de Tumores Infantiles (RETI-SEHOP), se estima que se producen 47,5 casos de LLA por cada millón de niños al año.

El pico máximo de incidencia de la LLA se produce entre los 2 y 5 años de edad, disminuyendo progresivamente hasta mediados de la tercera década de la vida. Posteriormente, la incidencia comienza a aumentar nuevamente hasta alcanzar un segundo pico después de los 50 años (la leucemia linfoblástica aguda representa alrededor del 20% de las leucemias agudas del adulto). La incidencia de la leucemia linfoblástica aguda es ligeramente mayor en varones (especialmente durante la pubertad) y en personas de raza blanca.

Factores de riesgo

Los principales factores de riesgo para el desarrollo de la leucemia linfoblástica aguda son:

Edad: Existe típicamente un doble pico de incidencia en esta leucemia. Suele ser bastante más frecuente en niños menores de 15 años y en adultos mayores de 50-55 años.
Alteraciones genéticas: Personas que presentan enfermedades genéticas como el síndrome de Down (trisomía 21), anemia de Fanconi o el síndrome de Li Fraumeni también presentan una mayor probabilidad de desarrollar una LLA.
Raza: Las personas de raza blanca también presentan una predisposición ligeramente mayor a sufrir una leucemia linfoblástica aguda en comparación con otras razas.
Exposición a dosis altas y/o prolongadas de radiación ionizante (por ejemplo, tras la explosión de bombas atómicas durante la II Guerra Mundial o graves accidentes en centrales nucleares).
Algunos virus: La infección por el virus linfotrópico humano de células T tipo 1 (HTLV-1) puede causar un subtipo infrecuente de LLA de precursores T, que se da con más frecuencia en regiones específicas del mundo como Japón y el Caribe. Igualmente, la infección por el virus de Epstein-Barr se ha asociado con una mayor probabilidad de desarrollar leucemia linfoblástica aguda. En ambos casos, esta forma de desarrollo de la LLA es muy infrecuente.

Clasificación

Dentro de la leucemia linfoblástica aguda podemos distinguir varios subtipos dependiendo del tipo celular alterado que prolifera descontroladamente. Estos pueden identificarse mediante estudios inmunofenotípicos, citogenéticos y moleculares sobre las células tumorales (ver con más detalle en la sección de Diagnóstico).

Así podemos distinguir la leucemia linfoblástica aguda de estirpe B (LLA-B) o de estirpe T (LLA-T) en función del subtipo de linfocito que prolifere. Dentro de las mismas, en función del grado de maduración de la célula tumoral podemos distinguir distintos subtipos de más inmaduro a más maduro. La incidencia de cada una de estas leucemias es distinta en función de la localización geográfica, ya que en los países más industrializados es más frecuente la LLA-B mientras que en los países menos desarrollados es más frecuente la LLA-T. En función del subtipo específico de LLA el tratamiento puede variar.

Síntomas de la leucemia linfática aguda

Al tratarse de una leucemia aguda, la aparición de los síntomas suele ser muy brusca, pasando poco tiempo entre el debut de éstos y el diagnóstico de la enfermedad.

Los síntomas de la LLA son comunes a los de otros tipos de leucemia, siendo especialmente característicos:

Cansancio y palidez excesivas derivada de la anemia (menor producción de glóbulos rojos por la médula ósea).
Puede aparecer fiebre como consecuencia de una mayor probabilidad de sufrir infecciones.
Hematomas causados por un descenso en el número de plaquetas.
Ganglios, hígado o bazo inflamados palpables ante una exploración física.
Sudores nocturnos y pérdida de peso involuntaria.

Es bastante típico la predilección de estas leucemias por la afectación del sistema nervioso y de los testículos. También puede afectar la piel u otros órganos.

Entre las principales complicaciones derivadas de la afectación del sistema nervioso central destaca la aparición de alteraciones neurológicas, cefalea o visión borrosa, relacionadas con el aumento de la presión intracraneal.

Igualmente, y debido a la inflamación del timo (un órgano localizado en la zona comprendida entre el esternón y la tráquea), también puede haber una masa en el pecho que produzca tos y dificultad para respirar. En casos muy concretos (menos del 1% de las ocasiones), esta inflamación puede conducir al desarrollo del síndrome de la vena cava superior, caracterizado por la presencia de hinchazón en el rostro, cuello y brazos, dolores de cabeza o mareos y que puede ser grave, requiriendo tratamiento urgente.

Leucemia linfoblástica linfática aguda - Síntomas, que es, tratamientos

Diagnóstico de la leucemia linfática aguda

El diagnóstico de la leucemia linfática aguda se realiza por el hematólogo responsable tras considerar:

Historia clínica del paciente
Exploraciones físicas realizadas (detección de ganglios inflamados conocidos como adenopatías, hígado o bazo palpables o signos de anemia tras la observación de mucosas).
Resultados procedentes de las analíticas sanguíneas (altos recuentos de leucocitos con reducción en el número de glóbulos rojos o plaquetas en el hemograma completo).
Resultados de los análisis realizados en muestras obtenidas directamente de la médula ósea (aspirado y biopsia), y que incluyen estudios morfológicos, inmunofenotípicos, citogenéticos y moleculares.

Entre estos estudios citogenéticos puede detectarse un cromosoma Filadelfia, que aparece en un 20-30% de los casos de LLA del adulto y un 3% de la leucemia linfoblástica aguda infantil y que tiene relevancia en la elección del tratamiento más adecuado puesto que existen varias dianas moleculares. Este nuevo cromosoma se produce como resultado de la ruptura de los cromosomas 9 y 22, que intercambian material genético entre sí, dando lugar a un nuevo cromosoma 22 alterado (cromosoma Filadelfia). Como resultado de esta alteración se genera un nuevo gen, denominado BCR-ABL, que produce cambios en el interior de la célula y hace que ésta se propague descontroladamente.

Pronóstico de la leucemia linfática aguda

El pronóstico de los pacientes con leucemia linfática aguda ha mejorado significativamente en las últimas décadas, especialmente en los casos de LLA pediátricos. En España, la tasa de supervivencia a 5 años de la leucemia linfoblástica aguda es similar en varones y mujeres, aunque existen grandes diferencias en función de la edad. Mientras que la tasa de supervivencia global a 5 años se sitúa en el 41% (pacientes de 15 a 99 años, Cifras del Cáncer en España SEOM 2022), ésta aumenta significativamente en los pacientes pediátricos. De acuerdo con los datos de la Fundación Josep Carreras, se estima que la tasa de supervivencia a 5 años en los pacientes pediátricos ronda el 90%. Además, se estima que más de un 80% de ellos están libres de enfermedad a los 5 años, pudiendo considerarse curados.

Por su parte, se han identificado una serie de factores pronósticos que pueden ayudar a determinar el curso de la enfermedad y los protocolos de tratamiento más adecuados. Entre los factores de mal pronóstico se encuentran:

Diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda en bebés menores de un año o mayores de diez años.
Recuento muy elevado de leucocitos en el diagnóstico.
Presencia de lesiones extramedulares (especialmente aquellas que afectan al sistema nervioso central).
Presencia de determinadas alteraciones citogenéticas y moleculares.
Elevado tiempo hasta alcanzar una respuesta tras el comienzo del tratamiento. En este sentido, la presencia de altos niveles de enfermedad mínima residual (detección de una pequeña cantidad de células malignas mediante técnicas sensibles de biología molecular) tras la aplicación de un tratamiento (especialmente tras la fase de inducción) es un importante factor de mal pronóstico de la enfermedad.

La identificación de estos y otros factores de mal pronóstico permite establecer subgrupos de riesgo en la leucemia linfoblástica aguda, especialmente en pacientes adultos. Así, los pacientes con riesgo estándar (20-25% de los casos), no presentan gran parte de estos factores, y muestran tasas de supervivencia a 5 años que pueden superar el 60-70%. Por el contrario, los pacientes de riesgo alto (70-75% de los casos) con muchos de estos factores negativos suelen presentar tasas de supervivencia a 5 años por debajo del 40%.

Tratamiento

El tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda debe ser precoz y generalmente urgente, dada la agresividad y rápida aparición de la enfermedad.

Sin embargo, en pacientes con más edad y con estabilidad clínica puede ser mejor esperar unos días si el estado de la persona enferma lo permite, con el fin de conocer mejor las características precisas de la LLA y las debilidades de la persona enferma antes de embarcarse en tratamientos que podrían ser exigentes o agresivos con el fin de optimizar al máximo el tratamiento a recibir en función de las alteraciones encontradas en el laboratorio en las células tumorales.

En la elección del tratamiento intervienen tanto la situación inicial de la enfermedad (síntomas, daños fuera de la médula ósea, especialmente el sistema nervioso central, etc.) como el estado de la persona enferma: edad, grado de conservación de las distintas funciones corporales (funcionalidad), enfermedades adicionales (comorbilidad), etc. El cualquier caso, el tratamiento tiene una intención curativa ya que se trata, como ocurre en general en las leucemias agudas, de una enfermedad que acorta mucho la supervivencia (sin tratamiento se suele vivir tan sólo unos meses).

En cualquier caso, la quimioterapia constituye a día de hoy la base de cualquiera de estos tratamientos, tanto en adultos como en niños.

Tratamiento de primera línea

Es el primer tratamiento que se utiliza para luchar frente a la enfermedad. Dentro del mismo suelen distinguirse 2 fases bien diferenciadas:

Tratamiento inicial o de inducción

Dada la agresividad y rápida aparición de este tipo de leucemias, suelen administrarse dosis altas iniciales de quimioterapia para ejercer un primer control de la enfermedad. El objetivo de esta fase es buscar la remisión completa (detección de menos de un 5% de células blásticas o leucocitos alterados en un estado inmaduro en la médula ósea manteniendo un recuento adecuado de neutrófilos y plaquetas, con desaparición de los signos y síntomas más claros de la enfermedad, aunque aún pueda quedar enfermedad en el organismo).

Generalmente se usan distintas combinaciones de agentes quimioterapéuticos como vincristina y doxorrubicina, junto con dosis altas de corticoides. Estas dosis de quimioterapia se administran de forma intravenosa y suelen requerir la hospitalización del paciente durante las 4-6 semanas que dura.
A la quimioterapia se le pueden añadir otros fármacos de terapia dirigida como inhibidores de la quinasa BCR-ABL (imatinib) si existen alteraciones moleculares específicas como la presencia del cromosoma Filadelfia (20-30% de los casos de adultos y 5% de los niños con LLA).
En otras ocasiones, puede ser necesario administrar esta quimioterapia directamente en el líquido cefalorraquídeo (LCR) con la finalidad de prevenir o tratar la extensión de las células leucémicas al cerebro (quimioterapia intratecal). A pesar de que no haya afectación del sistema nervioso central en el momento del diagnóstico, hasta en un 50% de ellos la leucemia puede presentarse en el sistema nervioso central con el paso del tiempo si no se realiza ningún tratamiento. Por ese motivo, esta quimioterapia intratecal puede llevarse a cabo tanto de manera preventiva (especialmente en niños) como terapéutica para tratar la leucemia en el sistema nervioso central. También puede utilizarse radioterapia dirigida a regiones específicas.
Normalmente la primera quimioterapia de inducción suele recibirse en ambiente hospitalario ya que hay que vigilar muy de cerca las posibles complicaciones que pueden aparecer en el paciente derivadas de la quimioterapia y de la rotura de células leucémicas.
Por su parte, los niños con leucemia linfoblástica aguda también reciben una primera fase de inducción con una combinación de fármacos muy similares a los adultos.

Tratamiento post-remisión

Es el tratamiento destinado a asegurar o mantener lo conseguido durante la inducción, cuando ya se han reducido o eliminado las células leucémicas malignas. Su finalidad es por tanto disminuir la probabilidad de recidivas o recaídas de la enfermedad manteniendo la enfermedad en remisión completa. Los tratamientos utilizados en este periodo dependerán del criterio médico, que los seleccionará en función del subtipo de LLA diagnosticado, la respuesta a la terapia de inducción, el estado de salud del paciente tras un tratamiento tan agresivo o la detección de posibles alteraciones moleculares o cromosómicas tras finalizar dicha fase.

Generalmente, el tratamiento post-remisión se divide en 2 etapas:

Etapa de consolidación o intensificación: Su objetivo es eliminar todas las células leucémicas que queden después de la terapia de inducción. En esta fase suele utilizarse también la quimioterapia (considerando distintos fármacos y distintas dosis a las utilizadas previamente), administrándose en ciclos durante períodos relativamente cortos de 4 a 6 meses, en los cuales se mantienen los tratamientos con terapia dirigida cuando procede (cromosoma Filadelfia positivo). En ocasiones se recurre a otras estrategias terapéuticas como el trasplante alogénico de células madre o progenitores hematopoyéticos a partir de donantes sanos.
Etapa de mantenimiento: Su objetivo principal es prevenir la recaída, y se basan en el uso de quimioterapia durante periodos prolongados de tiempo, de entre 2 y 3 años. En estos casos, los regímenes de quimioterapia utilizados son menos intensos, utilizando dosis más bajas de los distintos agentes quimioterapéuticos y generalmente suelen ser esquemas de quimioterapia ambulatorios.

Tratamientos tras la progresión y tratamientos de rescate

En aquellos casos en los que el paciente no responde a los tratamientos pautados (algo que puede ocurrir en el 10-20% de los pacientes), o sufren recaídas o progresiones de la enfermedad tras una remisión inicial (con reaparición de la enfermedad en médula ósea, sistema nervioso central o testículos en el caso de los varones) se plantean distintas opciones terapéuticas. La elección de una u otra dependerá de los tratamientos utilizados previamente, tiempo hasta la recaída, estado general del paciente o detección de determinadas alteraciones moleculares.

En primer lugar, suelen plantearse esquemas de quimioterapia distintos a los utilizados previamente o a dosis más altas. Aunque los nuevos ciclos de quimioterapia pueden inducir una segunda remisión éstas tienden a ser breves. La probabilidad de que esta estrategia provoque remisiones libres de enfermedad prolongadas en el tiempo es mayor cuanto más tardías sean la recaída tras finalizar el primer tratamiento.
Adicionalmente, pueden plantearse otras opciones como la realización de primer o segundo (si se ha hecho ya) trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, así como tratamientos de inmunoterapia o terapias celulares dirigidas (CAR-T).

Tratamientos experimentales o en fase de investigación

Igualmente, a lo largo de las distintas etapas de tratamiento, se suele considerar o valorar la posible inclusión del paciente en ensayos clínicos, en los que se está estudiando la acción de nuevos fármacos que aún no están aprobados para tratar la leucemia linfoblástica aguda con la finalidad de intentar mejorar la supervivencia global en estos pacientes.

Este contenido ha sido revisado en mayo de 2023 por la Dra. Mercedes Colorado Araujo, MD, Médico Adjunto, Servicio de Hematología – IDIVAL, Coordinadora de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular (I).