Leucemia Linfática Crónica (LLC)

La leucemia linfática o linfocítica crónica (LLC) es una proliferación descontrolada de linfocitos B maduros en el organismo. Es la causa más común de leucemia en el mundo occidental y representa en torno a un 30% de los casos de leucemias del adulto. Por el contrario, su incidencia es notablemente más baja en países orientales. Según los datos del Grupo Español de Leucemia Linfocítica Crónica, se estima que la incidencia de la LLC en España es de en torno a 4,5 casos nuevos al año por cada 100.000 habitantes. Más del 70% de los casos de LLC se diagnostican en mayores de 65 años, y menos del 10% son menores de 50 años, con una edad promedio de aparición de 70 años. Así, la incidencia de la enfermedad aumenta desde menos de 1 caso por cada 100.000 habitantes al año en las personas que están en la cuarta década de vida, a más de 30 casos por cada 100.000 habitantes al año en personas de más de 80 años (Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU, 2020). La incidencia de la LLC es aproximadamente el doble en varones que en mujeres.

En España, la supervivencia neta a 5 años de la LLC está próxima al 80%, siendo ligeramente mayor en mujeres (81%) que en varones (78%) (Cifras del Cáncer en España SEOM 2022).

Factores de riesgo de la leucemia linfática crónica

Hasta el momento se han identificado pocos factores de riesgo asociados al desarrollo de la leucemia linfática crónica. Además de la edad (más del 80% de los casos de leucemia linfática crónica se diagnostican en mayores de 65 años) uno de los principales factores de riesgo es la existencia de un familiar de primer grado (padres, hermanos o hijos) que también haya padecido la LLC. El riesgo de padecer este tipo de leucemia si un familiar directo la ha sufrido previamente es de 3 a 4 veces mayor que el de la población general. Se estima que en un 5-7% de los casos de LLC diagnosticados se pueden identificar familiares de primer grado también afectados por el mismo tipo de leucemia. A diferencia de otros tipos de leucemia, la exposición a radiaciones ionizantes o a determinadas sustancias químicas no se ha demostrado que constituya un factor de riesgo que favorezca la aparición de la LLC.

Terminología

Aunque el término leucemia linfática crónica (LLC) se use para definir esta proliferación de linfocitos maduros en la sangre y en su fábrica (la médula ósea), también pueden crecer en los ganglios linfáticos ocasionando adenopatías sin tener excesiva proliferación en la sangre. En este escenario, la enfermedad normalmente pasa a denominarse linfoma linfocítico de célula pequeña.

Existe una entidad similar a la LLC denominada linfocitosis B monoclonal (LBM) en el que se detectan linfocitos maduros clonales en sangre periférica, pero en escasa cantidad. En ocasiones es debido a infecciones y otros procesos reactivos. Muchos pacientes en los que se detecta la LBM permanecen asintomáticos y sin necesidad de tratamiento de por vida, aunque en algunos pueden evolucionan con el tiempo a una LLC.

Síntomas de la leucemia linfática crónica

Se estima que aproximadamente 8 de cada 10 pacientes se encuentran asintomáticos en el momento del diagnóstico de una leucemia linfática crónica, manteniéndose así durante un tiempo variable que puede ser de meses o años, en los que tan solo precisan observación y control clínico periódico. Con el paso del tiempo, aparecen algunos síntomas comunes a otros tipos de leucemias tales como:

Cansancio y palidez excesivas derivada de la anemia: La producción de la anemia puede ser debida a una menor producción de glóbulos rojos por infiltración de los linfocitos malignos en la fábrica de la sangre, aunque en ocasiones la propia LLC produce anticuerpos que rompen los glóbulos rojos en la sangre sin necesidad de que la médula ósea esté infiltrada. En esta ocasión junto al cansancio puede aparecer coloración amarillenta de la piel y orina con color “coca-cola”.
Aumento del tamaño de los ganglios linfáticos (adenopatías) y aumento del tamaño de hígado y bazo como consecuencia de la acumulación descontrolada de estos linfocitos de la LLC en estos órganos, pudiendo hacerse palpables ante una exploración física.
Hematomas y hemorragias derivadas de la reducción en el número de plaquetas producidas por la médula ósea o incluso por la destrucción de las mismas por anticuerpos que pueden producir los linfocitos malignos de la LLC.
Infecciones de repetición (con elevada frecuencia de las respiratorias que pueden obligar al ingreso en el hospital) y reactivación de infecciones previas como los herpes.
Sudores nocturnos, pérdida de apetito y pérdida de peso involuntaria, aunque pueda ser de carácter leve.

Diagnóstico: ¿Qué hacer ante la sospecha de una LLC?

El diagnóstico de la leucemia linfática crónica tiene lugar con frecuencia de forma casual, al detectarse un aumento en el recuento de leucocitos durante la realización de un análisis de sangre rutinario. Puede que además se presente un bajo recuento de plaquetas y de glóbulos rojos, aunque estos conteos suelen estar tan solo un poco disminuidos en la primera etapa de la enfermedad.

El profesional será el encargado de realizar una correcta anamnesis o “interrogatorio” mediante la realización de preguntas acerca de la severidad y duración de los síntomas o la potencial exposición a factores de riesgo, seguida de la realización de exploraciones físicas centradas en la detección de anemia (palidez en la piel y mucosas), hematomas, dolores, adenopatías o hinchazón abdominal, fiebre y cualquier síntoma que pueda presentarse.
Puesto que esta situación puede confundirse con otras muchas alteraciones, será necesario llevar a cabo pruebas diagnósticas adicionales que permitan confirmar o descartar la presencia de una leucemia linfática crónica.

¿Cómo se confirma que el diagnóstico de una leucemia linfática crónica?

El diagnóstico de LLC requiere la detección en la muestra de sangre analizada de más de 5.000 “células leucémicas”/mL, también llamadas linfocitos monoclonales, mantenidos durante al menos 3 meses. El término monoclonal implica que esas células provienen de un único clon de células original.

Además, esos linfocitos deben presentar una serie de características morfológicas (citoplasma escaso y núcleo “en acúmulos”) y citológicas (detectadas mediante estudios inmunofenotípicos) que son específicas de la enfermedad. Para ello, el hematólogo puede solicitar algunas de las siguientes pruebas diagnósticas adicionales que también ayudarán a determinar el pronóstico y optimizar el tratamiento recibido por el paciente.

Estudios inmunofenotípicos: Se basan en la utilización de la citometría de flujo, una técnica específica de laboratorio que permite detectar, mediante una máquina, determinadas proteínas o moléculas marcadoras en los linfocitos monoclonales que los hacen distintos de las células sanas tras la adición de anticuerpos a la muestra de sangre. Esta técnica es la que establecerá el diagnóstico definitivo de la LLC.
Estudios citogenéticos: Permiten detectar alteraciones en determinados cromosomas de los linfocitos monoclonales, lo que tiene importancia tanto para el pronóstico como para el tratamiento seleccionado. Para ello se pueden realizar cariotipos (en los que los cromosomas se observan directamente al microscopio a partir de una muestra del paciente) o, más frecuentemente, a través de técnicas de hibridación in situ fluorescente (FISH) en las que se utilizan sustancias fluorescentes para detectar estas alteraciones de forma más precisa. Esta técnica no siempre se realiza, y normalmente suele hacerse cuando la LLC requiere tratamiento.
Otros estudios moleculares: Permiten detectar mutaciones (cambios en la secuencia del ADN de una célula que pueden dar lugar a cambios en la función de proteínas normales) que orienten a determinar el tratamiento más adecuado o a conocer mejor el pronóstico de la enfermedad. Para ello se llevan a cabo métodos de secuenciación o lectura masiva del ADN con los que analizar el material genético de forma precisa. Los genes que tienen mayor relevancia en este sentido son TP53 o IGHV. Esta técnica normalmente suele hacerse cuando la LLC requiere tratamiento.
Aspirado y biopsia de la médula ósea: Aunque con el estudio morfológico e inmunofenotípico de la sangre es generalmente suficiente para establecer el diagnóstico de LLC, en ocasiones se llevan a cabo biopsias y aspirados de médula ósea para confirmarlo. Sin embargo, estos análisis cada vez son menos habituales y en la actualidad se reserva a situaciones muy concretas, normalmente pacientes que muestran alteraciones de células sanguíneas con un origen incierto después de haber llevado a cabo algunas de las pruebas anteriores. También pueden ser útiles para distinguir si los bajos recuentos de células sanguíneas están relacionados con infiltración en la fábrica de la sangre de los linfocitos monoclonales o son consecuencia de algunos de los tratamientos administrados.

¿Cómo se estadifica la LLC?

Una vez realizado el diagnóstico, es importante conocer el estadio o grado de extensión de la enfermedad, puesto que aporta información sobre el pronóstico de los pacientes, aunque no predice la respuesta a un tratamiento determinado. Existen 2 escalas principales para llevar a cabo el estadiaje.

Ambas están basadas en los datos de la exploración física (número de ganglios linfáticos afectados, inflamación del hígado o hepatomegalia e inflamación del bazo o esplenomegalia) y los resultados de laboratorio (recuento de glóbulos rojos y plaquetas):

Sistema de estadificación Binet

Consta de 3 estadios en los que aparecen distintos signos y síntomas:

Estadio A: Aumento en el recuento de linfocitos en sangre con 1 o 2 regiones de tejido linfoide inflamado o palpable y sin signos de anemia o reducción del número de plaquetas por debajo del rango de la normalidad (trombocitopenia). Se estima que el 60% de los pacientes se diagnostican en esta etapa.
Estadio B: Aumento en el recuento de linfocitos en sangre con 3 o más regiones de tejido linfoide inflamado o palpable y sin signos de anemia o reducción del número de plaquetas. Se estima que el 30% de los pacientes se diagnostican en esta etapa.
Estadio C: Aumento en el recuento de linfocitos en sangre con anemia o reducción del recuento de plaquetas secundario a infiltración de la fábrica de la sangre por los linfocitos monoclonales, independientemente de las regiones de tejido linfoide inflamado. Se estima que el 10% de los pacientes se diagnostican en esta etapa.

Sistema de estadificación Rai

Consta de 5 estadios que pueden agruparse en distintos tipos de riesgo de progresión. En todos ellos hay un aumento en el recuento de linfocitos en sangre al que se añade:

Riesgo bajo (Estadio Rai 0): No hay agrandamiento de los ganglios linfáticos, bazo o hígado. Tampoco hay recuentos bajos de glóbulos rojos o plaquetas (anemia ni trombocitopenia). Se estima que el 55% de los pacientes se diagnostican en este estadio.
Riesgo intermedio (etapas Rai I-II): Agrandamiento de los ganglios linfáticos (estadio I) aislados o con aumento también del bazo y/o el hígado (estadio II) sin anemia ni trombocitopenia. Se estima que el 25% de los pacientes se diagnostican en estos estadios.
Riesgo alto (etapas Rai III-IV): Anemia (estadio III) aislada o con trombocitopenia (estadio IV) secundaria a la infiltración por los linfocitos monoclonales. Aquí no importa si los ganglios linfáticos, el bazo o el hígado están agrandados. Se estima que el 20% de los pacientes se diagnostican en estos estadios.

Pronóstico

El pronóstico de los pacientes con leucemia linfática crónica es muy variable. En los últimos años se ha producido un aumento significativo en la supervivencia de los pacientes con esta enfermedad gracias al aumento y eficacia de los tratamientos disponibles y a un diagnóstico más preciso.

En España, la supervivencia neta a 5 años de la leucemia linfática crónica está próxima al 80%, siendo ligeramente mayor en mujeres (81%) que en varones (78%) (Cifras del Cáncer en España SEOM 2022).

Sin embargo, el pronóstico del paciente va a depender de diversos factores como el estadio en el momento diagnóstico y de las alteraciones moleculares y genéticas del paciente. Adicionalmente a la información aportada por los sistemas de estadificación de la LLC, existen factores pronósticos que se pueden relacionar con una evolución positiva o negativa de la LLC. Entre los factores de mal pronóstico o relacionados con una mala evolución de la enfermedad se encuentran:

Edad avanzada (> 65 años)
Sexo masculino
Altos recuentos de linfocitos en sangre, capaces de duplicarse en un año, que presentan un modo o patrón de distribución concreto en la médula ósea (patrón difuso de infiltración).
Altos niveles de la proteína β2-microglobulina en sangre.
Ausencia de mutaciones en un gen llamado IGVH (gen de la región variable de la cadena pesada de inmunoglobulinas), algo que ocurre en aproximadamente el 40% de los pacientes diagnosticados con LLC.
Presencia de mutaciones en el gen conocido como TP53 (que además se asocia con resistencia a los tratamientos de quimio-inmunoterapia habituales), y que está presente en menos del 10% de los pacientes con LLC.
Alta expresión de moléculas específicas como CD38, CD49d y ZAP-70 detectadas mediante técnicas de inmunofenotipo en la superficie de las células leucémicas.
Detección de alteraciones en determinados cromosomas como el cromosoma 11 (aproximadamente un 20% de los pacientes diagnosticados) y el cromosoma 17 (en torno a un 5% de los pacientes con LLC, y asociada también a la pérdida del gen TP53). Por el contrario, la presencia de una anomalía en el cromosoma 13 tiene pronóstico favorable.

En todos los casos, es necesario realizar un seguimiento exhaustivo periódico del paciente para evaluar la respuesta a los tratamientos y la evolución de los distintos marcadores pronóstico, considerando tanto criterios clínicos como analíticos.

Asimismo, se ha observado que el 5-10% de los pacientes con leucemia linfática crónica pueden evolucionar a una variedad agresiva de linfoma (síndrome de Richter o linfoma B agresivo) que requiere tratamiento intensivo con quimioterapia y presenta un mal pronóstico (supervivencia media inferior a 8 meses). Se manifiesta habitualmente tras bastantes años de evolución de la leucemia linfática crónica y fracaso a distintos tratamientos. Con frecuencia los pacientes suelen tener sintomatología en forma de crecimiento de ganglios y afectación del estado general.

Tratamiento de la leucemia linfática crónica

No en todos los casos los pacientes con leucemia linfática crónica deben recibir tratamiento. Este tratamiento debe iniciarse siguiendo siempre el criterio médico, en aquellos pacientes con aparición de síntomas de enfermedad activa (especialmente si éstos aparecen de forma repentina) y por los resultados de las analíticas realizadas.

Cuando el hematólogo considera que es necesario un tratamiento, decidirá la mejor opción basándose en las características clínicas del paciente (edad, estado funcional y general de salud, presencia de otras enfermedades y tratamientos administrados simultáneamente) y en los estudios citogenéticos y moleculares realizados.

¿Qué opciones de tratamiento existen actualmente?

Existen diversas opciones terapéuticas que pueden recibir los pacientes con leucemia linfática crónica, que generalmente pueden combinarse.

Terapia dirigida

Fármacos dirigidos frente a proteínas o moléculas específicas presentes en los linfocitos (especialmente linfocitos B), dificultando así la supervivencia de las células malignas.

Anticuerpos monoclonales: Bloquean dianas específicas en la parte exterior de las células malignas, interfiriendo con su crecimiento habitual. La mayoría de los anticuerpos desarrollados para el tratamiento de la LLC se dirigen frente a la proteína CD20, presente tanto en linfocitos sanos como alterados. El anticuerpo más utilizado es el rituximab. Existen otros fármacos en el mercado parecidos contra la proteína CD20 como el obinutuzumab. Debido a los problemas derivados de su administración (reacciones infusionales), estos fármacos pueden acompañarse de un tratamiento previo con algunos medicamentos que disminuyan la probabilidad de que aparezcan efectos adversos infusionales. Entre estos medicamentos destacan los antipiréticos (para bajar la fiebre), antihistamínicos (aliviando cualquier reacción alérgica) o glucocorticoides (reduciendo la inflamación).
Inhibidores tirosín-quinasa: Actúan bloqueando proteínas dentro de la célula como la tirosina quinasa de Bruton (BTK), esencial para la función del linfocito B maligno. El más utilizado es el ibrutinib, administrado de forma oral tanto solo como en combinación con quimioterapia o con otros anticuerpos monoclonales, dependiendo de las consideraciones médicas. Normalmente el ibrutinib se toma de forma indefinida hasta pérdida de respuesta al mismo o intolerancia. Es de los fármacos más utilizados a día de hoy para el tratamiento de la LLC. Existen otros similares como el acalabrutinib o zanubrutinib. Los efectos secundarios más típicos de estos fármacos son las arritmias cardiacas, la hipertensión arterial y los eventos hemorrágicos (sangrados), y generalmente son leves, autolimitados y no llevan a la discontinuación del fármaco.
Inhibidores de bcl-2: Actúan bloqueando una proteína intracelular (BCL-2) favoreciendo que la célula tumoral entre en apoptosis (se destruya). El único fármaco disponible actualmente es el venetoclax y, a diferencia de los inhibidores de tirosin kinasa, este fármaco se combina con anticuerpos monoclonales antiCD20 y se administra por un tiempo determinado (entre 12 y 24 meses). Los efectos secundarios más habituales con este fármaco son el descenso de defensas, glóbulos rojos (anemia) y plaquetas y, al inicio del tratamiento y debido a la capacidad de eliminar las células tumorales, es necesario administrar el fármaco a dosis crecientes (ramp-up), administrar gran cantidad de líquidos bebidos o intravenosos y prevenir con medicaciones un rápido incremento del ácido úrico en el organismo.

Quimioterapia

Actualmente en desuso. Estos tratamientos consisten en administrar agentes químicos que bloquean o dificultan el crecimiento y división de todas las células. Puesto que las células malignas crecen y se dividen a mayor velocidad que las células normales, estos agentes actúan preferentemente sobre estas células neoplásicas. Los agentes quimioterapéuticos más utilizados en la leucemia linfática crónica son los denominados análogos de purinas como la fludarabina o los agentes alquilantes como el clorambucilo o la ciclofosfamida. También se puede utilizar la bendamustina, un agente alquilante con algunas características de los análogos de purinas que presenta menos toxicidad. A las combinaciones de algún fármaco de quimioterapia y anticuerpo monoclonal se le suele denominar tratamientos de inmuno-quimioterapia.

La elección de uno u otro fármaco dependerá tanto de las propias características de la leucemia, como de las características del paciente, ya que estos fármacos pueden presentar distintos perfiles de eficacia (capacidad de actuar o eliminar el tumor) como de seguridad (capacidad para producir efectos adversos en el paciente)

Otros tratamientos

De forma menos frecuente, se pueden llevar a cabo otras intervenciones terapéuticas para tratar síntomas o resolver problemas específicos que aparecen en el curso de la enfermedad:

Radioterapia: Puede administrarse para reducir el tamaño de órganos afectados por el desarrollo de la LLC como el bazo (que puede ser gigante y ejercer presión sobre órganos cercanos).
Trasplante de células madre (progenitores hematopoyéticos): Es una opción de reserva para las personas con peor pronóstico o que muestran resistencia a varias líneas de tratamiento pero que presentan un buen estado general y no tienen otras enfermedades médicas

Tratamientos de primera línea

La elección del primer tratamiento que recibirá el paciente puede depender de distintos factores tales como los estudios realizados en la fase diagnóstica, la presencia de otras enfermedades (especialmente cardiopatías e insuficiencia renal), de otros tratamientos recibidos en ese momento por el paciente (especialmente anticoagulantes y antiagregantes) y de la preferencia del propio paciente (tratamiento indefinido o de duración definida).

En cualquier caso, a día de hoy, e independientemente de las características del paciente (físicas y genéticas) se recomienda (por orden alfabético) acalabrutinib, ibrutinib y venetoclax-obinutuzumab y se deja solo la quimioimunoterapia cuando el paciente no es candidato a ninguna de las opciones anteriores.

Tratamientos de segunda línea

En aquellos pacientes en los que el tratamiento de primera línea no ha funcionado (resistencia), o el cáncer ha vuelto a aparecer después de obtenerse una mejoría (recaída o recidiva), la elección del tratamiento de rescate suele depender del tratamiento previo recibido, la presencia de otras enfermedades (especialmente cardiopatías e insuficiencia renal) y de otros tratamientos recibidos en ese momento por el paciente (especialmente anticoagulantes y antiagregantes).

Dentro de las opciones terapéuticas, y de acuerdo con lo previo, el paciente puede recibir:

Nuevos agentes no utilizados con anterioridad (inhibidor de BTK o inhibidor de BCL-2 combinado con antiCD20).
En pacientes que han recibido inhibidor de BCL-2 y habían finalizado previamente tratamiento previo, se puede volver a utilizar este fármaco.
Terapia con inhibidores de la proteína PI3Kinasa.
Trasplante alogénico de médula ósea o progenitores hematopoyéticos a partir de un donante sano compatible
Igualmente hay que destacar que, a lo largo de todo el proceso, se puede valorar la inclusión del paciente dentro de un ensayo clínico, siguiendo los consejos y procedimientos descritos por el médico responsable.

Este contenido ha sido revisado en mayo de 2023 por el Dr. Juan José Domínguez: Médico adjunto, servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, IDIVAL.