Tratamiento del Linfoma no Hodgkin

Debido a la amplia variedad de situaciones que pueden darse en un paciente con linfoma no Hodgkin, el tratamiento para el Linfoma no Hodgkin aplicado al paciente dependerá de múltiples factores, tales como el subtipo de linfoma no Hodgkin diagnosticado, la situación de la enfermedad (estadio y grupo pronóstico) y las características del paciente (edad, estado de salud general y presencia de otras enfermedades).

Tipos de tratamientos para el linfoma no Hodgkin

De forma general, se pueden seguir distintas estrategias terapéuticas para el tratamiento de los linfoma no Hodgkin:

Vigilancia activa (Watch and wait, W&W)

La realización de revisiones periódicas sin administrar ningún tratamiento, hasta que aparezcan síntomas de la enfermedad o el médico anticipe su aparición a corto plazo, es una opción aceptada internacionalmente para algunos tipos de linfoma no Hodgkin de crecimiento lento en los que iniciar el tratamiento pronto no siempre es la mejor opción por los efectos secundarios del mismo, o el carácter incurable del tipo de linfoma no Hodgkin. Los pacientes deben acudir a consultas de seguimiento con el médico durante este proceso de vigilancia activa, en los que se decidirá si es o no necesario comenzar el tratamiento.

Quimioterapia

La quimioterapia actúa evitando el crecimiento y la división de todas las células. Dado que las células malignas se dividen más rápido que las células sanas o no alteradas, la quimioterapia tiene mayor efecto sobre estas células malignas. La quimioterapia, muchas veces en combinación, es el principal tratamiento para todos los linfoma no Hodgkin.

Ésta se administra en ciclos, generalmente con varias semanas entre uno y otro, y durante periodos de tiempo que pueden estar entre los 6 y 10 meses.
La quimioterapia suele consistir en la administración de uno o varios fármacos combinados (poliquimioterapia), según diferentes esquemas o regímenes de combinación, destacando el uso del esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona).

Debido a su acción general (no selectiva sobre las células tumorales) los medicamentos usados en la quimioterapia suelen producir efectos secundarios a corto plazo como nauseas o vómitos (que se evitan bien con tratamiento), pérdida temporal del cabello, lesiones en la boca, sensación de adormecimiento en las manos y de forma más grave anemia o un mayor riesgo de sangrado y de contraer infecciones debido a su acción sobre las células producidas en la médula ósea (glóbulos rojos, plaquetas y glóbulos blancos respectivamente). Aunque estos efectos secundarios desaparecen al finalizar la quimioterapia en la mayoría de los casos, también pueden producirse otras alteraciones en el medio-largo plazo (por daño de algunos órganos como el corazón o el pulmón, o por la posibilidad de desarrollar otros tumores). Por este motivo se recomienda realizar seguimiento a largo plazo y participar en los programas de screening implantados.

Anticuerpos monoclonales (inmunoterapia)

Son Fármacos que actúan de forma específica sobre “marcadores” o moléculas (proteínas) característicos y específicos de algunos tipos de células malignas, y que muchas veces favorecen su crecimiento y supervivencia. Se trata de una terapia dirigida que favorece una acción más selectiva sobre las células neoplásicas.

El anticuerpo monoclonal con el que se tiene más experiencia en el tratamiento del linfoma no Hodgkin es el rituximab. Este fármaco actúa sobre una molécula presente principalmente en la superficie de las células malignas (CD20), produciendo la muerte selectiva de estas células sin afectar de forma significativa a las células sanas. En muchas ocasiones, el tratamiento con rituximab suele combinarse con diferentes esquemas de quimioterapia con la finalidad de mejorar la efectividad frente al linfoma no Hodgkin. El tratamiento con anticuerpos monoclonales como el rituximab tan solo está aprobado para determinados subtipos de linfoma no Hodgkin como el linfoma folicular o el linfoma difuso de células B grandes.

Trasplante de células madre o progenitores hematopoyéticos:

El transplante de células madre se utiliza ocasionalmente en los casos de linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido. El tipo de trasplante más utilizado es el autólogo (en el que se usan las células madre del propio paciente).

El trasplante autólogo se realiza a continuación de un ciclo de dosis muy elevadas de quimioterapia y su objetivo no es sustituir el sistema inmune del paciente por otro más eficaz, sino sería más bien una autodonación de progenitores hematopoyéticos aplicada para rescatar al sistema inmune y en general al sistema hematopoyético tras esa dosis tan elevada de quimioterapia. En pacientes en los que la quimioterapia no es eficaz, también se pueden utilizar células progenitoras de un donante compatible (trasplante alogénico), aunque afortunadamente son casos muy ocasionales.

Radioterapia

La radioterapia no suele utilizarse de forma habitual para el tratamiento del linfoma no Hodgkin, aunque puede ser útil en casos concretos en los que la enfermedad afecta a una región concreta y específica del organismo, y puede alcanzarse la curación mediante esta técnica. La radioterapia puede producir algunos efectos secundarios tales como alteraciones en la piel sobre la que se aplica (enrojecimiento o descamación) así como dañar órganos que estén cerca del campo de radiación. Sin embargo, estos efectos secundarios se dan actualmente con menos frecuencia, ya que las nuevas técnicas de radioterapia consiguen radiar las zonas afectadas con mayor precisión.

¿Cómo se tratan los LNH agresivos (alto grado de malignidad)?

Tratamiento de primera línea (tratamiento inicial)

Los LNH agresivos presentan una evolución muy rápida, por lo que es habitual tratarlos de forma inmediata tras el diagnóstico. La finalidad del tratamiento es casi siempre curativa. De forma general (como ocurre con el linfoma difuso de células B grandes, que es el subtipo más frecuente de LNH agresivo) estos pacientes son tratados con una combinación de distintos fármacos basados en el uso de quimioterapia denominado esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). A este esquema se le suele añadir el anticuerpo de terapia dirigida rituximab (esquema R-CHOP) cuando los linfomas son de estirpe B. Esto se debe a que este tipo de linfomas conllevan habitualmente la presencia de la molécula CD20 en la superficie de las células malignas.

Por su parte, el número de ciclos de este esquema dependerá generalmente del estadio en el que se encuentre el LNH en el momento del diagnóstico (generalmente se suelen dar 3 ciclos en los menos avanzados y 6 ciclos en aquellos diagnosticados en estadios III-IV). En determinados casos en los que una región concreta del organismo está afectada por el desarrollo del tumor, se puede utilizar radioterapia dirigida específicamente a esa área (radioterapia de campo afecto).

En algunos subtipos concretos de LNH agresivos, este esquema general de tratamiento puede variar:

Así, en el linfoma de Burkitt, pueden utilizarse combinaciones alternativas de agentes quimioterapéuticos junto a rituximab, que pueden venir acompañadas de tratamiento intratecal (tratamiento directamente en el líquido cefalorraquídeo, que baña las principales estructuras cerebrales y la médula espinal) para evitar la afectación del sistema nervioso central si no está afectado(profilaxis), o como parte de la erradicación del tumor a este nivel si lo está.

Por su parte, en los linfomas linfoblásticos de células T, el tratamiento utilizado es muy similar al de la leucemia linfoblástica aguda (ver la sección Tratamientos de la LLA para más información), lo que permite obtener tasas de respuesta cercanas al 90% en niños.

Finalmente, en los linfomas de células del manto, una proporción de pacientes puede presentar un curso clínico indolente, por lo que es común que en esos casos se lleve a cabo una vigilancia activa de esperar y ver cuál es el desarrollo de la enfermedad sin aplicar ningún tratamiento. En el caso de que este linfoma muestre un curso agresivo, como ocurre en otro grupo de pacientes, se pueden dar distintos regímenes de quimioterapia intensiva para después, en pacientes más jóvenes o candidatos, someterles a un régimen de consolidación con altas dosis de quimioterapia seguidas de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos como se comentó previamente.

De forma general, los LNH agresivos suelen responder muy bien a estos tratamientos, y se estima que hasta el 80% de los pacientes jóvenes pueden llegar a curarse con estos esquemas de tratamiento. Sin embargo, estas probabilidades de curación van reduciéndose según aumenta la edad del paciente tratado y ante la presencia de valores más altos en el índice internacional pronóstico (IPI).

Tratamiento de segunda línea (tras resistencia o recidiva)

A pesar de las altas tasas de curación o desaparición de la enfermedad, algunos pacientes son resistentes o refractarios a estos tratamientos. En otros casos, aunque el paciente responde a los tratamientos de primera línea, es probable que se produzcan recaídas y el LNH pueda volver a ser detectado. Ante estas situaciones, las estrategias terapéuticas podrán variar en función del subtipo de LNH agresivo, la edad y el estado del paciente o la respuesta que éste ha tenido a los tratamientos anteriores.

De forma general, en pacientes que han recaído pero que son sensibles a la quimioterapia (es decir, ésta ha producido un efecto antitumoral) es habitual el tratamiento con altas dosis de quimioterapia seguidos de un trasplante autólogo (autotrasplante) de células progenitoras hematopoyéticas. De forma menos habitual, también se puede realizar un trasplante alogénico de células progenitoras.
En caso de pacientes quimiorrefractarios, es probable que el hematólogo considere en estos pacientes la utilización de otros fármacos que se basan en un papel más inmunomodulador. Se han aprobado diferentes fármacos recientemente como el polatuzumab vedotina (anticuerpo unido a otro fármaco que provoca la destrucción específica de los linfocitos B malignos).
Células CAR-T: En aquellos pacientes que demuestran recaída tras las líneas de tratamiento para el linfoma B agresivo, (no sería el caso de los de tipo T), existe la opción de recibir un tratamiento con células CAR-T. Este tratamiento consiste en la utilización de los propios linfocitos T del paciente (que se reeducan mediante un proceso in vitro de modificación de los linfocitos T) para que hagan frente al propio tumor.
En todos los subtipos de LNH agresivo, y dependiendo del criterio médico y de las opciones disponibles, es posible incluir al paciente en algún ensayo clínico en el que se estudia el efecto antitumoral de nuevos fármacos en desarrollo.

¿Cómo se tratan los LNH indolentes (bajo grado de malignidad)?

Tratamiento de primera línea (tratamiento inicial)

Dado que, de forma general, los linfoma no Hodgkin indolentes presentan una evolución y progresión lentas, es posible que no requieran tratamiento activo en el momento del diagnóstico, siendo necesaria tan solo una vigilancia activa. La decisión de llevar a cabo o no un tratamiento (y cuál es la mejor opción de entre las opciones terapéuticas disponibles) dependerá del criterio médico, basándose en características tales como el subtipo histológico de linfoma no Hodgkin y el estadio en el que éste ha sido diagnosticado, la presencia de factores pronósticos adversos, edad y estado general del paciente o el grado de infiltración de la médula ósea.

Cuando el hematólogo considera que es necesario pautar un tratamiento (que puede incluir quimioterapia, radioterapia, algún fármaco de terapia dirigida como el rituximab o una combinación de éstos) el paciente suele responder bien al mismo (ver sección Pronóstico). Sin embargo, generalmente no es posible obtener una curación completa ya que el linfoma no Hodgkin suele estar muy extendido en el momento del diagnóstico debido a la escasa sintomatología en fases iniciales, y sobre todo porque el crecimiento lento de las células tumorales las hace menos sensibles al tratamiento. Este hecho hace que sean más probables las recidivas o recaídas de la enfermedad con el paso del tiempo.

Dependiendo del subtipo de linfoma no Hodgkin indolente diagnosticado, las estrategias terapéuticas pueden variar. A continuación, se comentan los distintos tratamientos que pueden aplicarse en algunos de los linfoma no Hodgkin indolentes más frecuentes, aunque será el hematólogo quien decida la mejor alternativa en cada caso concreto:

Linfoma folicular: el tratamiento del linfoma folicular (que supone aproximadamente el 70% de todos los linfoma no Hodgkin indolentes) depende principalmente del grado de extensión de la enfermedad (estadiaje) y la sintomatología del paciente.
- En los pacientes diagnosticados en estadios iniciales (estadio I) que tienen afectadas regiones muy localizadas (generalmente ganglios linfáticos), lo más común es un tratamiento con radioterapia dirigido específicamente a la zona afectada.
- En los pacientes diagnosticados en estadios más avanzados (estadios II a IV) el enfoque terapéutico puede variar en función de otras características. Así, los pacientes asintomáticos que no presentan factores de riesgo (establecidos en el índice FLIPI) lo más común es realizar una vigilancia activa sin tratamiento, mientras que en los casos sintomáticos suele realizarse un tratamiento basado en la combinación de distintos agentes de quimioterapia y el anticuerpo de terapia dirigida rituximab (esquema R-CHOP). En algunas ocasiones también puede añadirse la radioterapia a este esquema.
Linfoma MALT (asociado a mucosas): Puesto que en la mayoría de casos el desarrollo de este tipo de linfomas se producen en la mucosa gástrica (linfoma gástrico) como consecuencia de la infección crónica por la bacteria Helicobacter pylori, se suele administrar tratamiento antibiótico para eliminar esta bacteria y conseguir así la desaparición del linfoma MALT. Tan solo en los pacientes con estadios más avanzados (estadios III y IV) que presenten clara sintomatología puede ser necesario también el tratamiento con quimioterapia acompañado en algunos casos de rituximab. Si por el contrario el linfoma MALT se ha desarrollado en otras mucosas diferentes a la gástrica, el tratamiento suele basarse en el uso de radioterapia de la región afectada acompañada o no de quimioterapia en los estadios más avanzados (estadio III y IV) o bien en sustitución a esta en situaciones concretas.
Linfoma esplénico de la zona marginal: Cuando se demuestra su asociación con el virus de la hepatitis C, el tratamiento con antivirales para combatir esta infección suele provocar la eliminación del linfoma en más del 75% de los casos. En los casos que no están relacionados con el virus de la hepatitis C, que son la mayoría, pueden considerarse tanto la vigilancia activa (casos asintomáticos) como el tratamiento con rituximab que puede venir acompañado de cirugía y extirpación del bazo (casos sintomáticos).

Tratamiento de segunda línea (tras resistencia o recidiva):

En los casos en los que no hay respuesta al tratamiento (resistencias) o la enfermedad reaparece (recidiva) deben llevarse a cabo opciones terapéuticas alternativas. En el caso de las recaídas, es importante realizar un nuevo diagnóstico de la enfermedad, ya que se pueden producir cambios en la histología (cambios en el tejido y las células que componen el tumor) dando lugar a linfomas agresivos que cambian el tratamiento a seguir (aproximadamente el 2-3 % de los linfomas foliculares).

La elección del tratamiento en segunda línea (y posteriores) también dependerá de factores como la sintomatología del paciente o la respuesta a los tratamientos anteriores. De esta forma, en pacientes asintomáticos es habitual realizar una vigilancia activa sin tratamiento, mientras que en los casos sintomáticos suelen utilizarse distintas combinaciones de agentes de quimioterapia distintos a los utilizados con anterioridad (etopósido, cis-platino, bendamustina) solos o en combinación con anticuerpos de terapia dirigida como el rituximab o el obinutuzumab. De forma menos común también se puede recurrir al trasplante de progenitores hematopoyéticos, bien sea autólogo (autotrasplante) o alogénico (procedente de un donante compatible).

Células CAR-T: En el caso del linfoma folicular, aquellos pacientes que demuestran recaída tras las líneas de tratamiento para el linfoma B agresivo, (no sería el caso de los de tipo T), existe la opción de recibir un tratamiento con células CAR-T. Este tratamiento consiste en la utilización de los propios linfocitos T del paciente (que se reeducan mediante un proceso in vitro de modificación de los linfocitos T) para que hagan frente al propio tumor.

En cualquier caso, será el hematólogo quien decida la mejor alternativa en cada caso concreto, incluyendo la posibilidad de tratamientos dentro de un ensayo clínico, que en algunos casos puede ser la mejor alternativa para algunos pacientes.

Este contenido ha sido revisado en 2022 por la Dra. Sara Alonso Álvarez:

Hematóloga clínica / Sección Citogenética Hematológica
Servicio de Hematología y Laboratorio de Hematología (Área de Gestión Clínica del Laboratorio de Medicina)
Hospital Universitario Central de Asturias