Tratamientos del mieloma múltiple

En la actualidad, el mieloma múltiple es una enfermedad incurable. Por este motivo, el principal objetivo del tratamiento del mieloma múltiple es cronificar la enfermedad, es decir, frenar su evolución y reducir sus síntomas, convirtiéndola en una patología más controlable de larga duración que siga un curso con remisiones y recaídas. En los últimos años se ha avanzado en esta dirección, consiguiendo que los periodos de remisión sean cada vez más largos y permitiendo a los pacientes convivir con el mieloma manteniendo una calidad de vida aceptable. Por este motivo, en los pacientes con síntomas es esencial comenzar el tratamiento lo antes posible tras el diagnóstico.

Existen diversas opciones de tratamiento que el hematólogo elegirá en función de la edad del paciente, el estado general, la presencia de otras enfermedades (comorbilidades) o antecedentes personales relevantes, las opciones disponibles en el hospital, el apoyo familiar o las preferencias del paciente. Hoy en día hay distintas opciones de tratamiento, que son cada vez más eficaces, cómodas y mejor toleradas.

El objetivo del tratamiento del mieloma es eliminar las células plasmáticas malignas de la médula ósea y, así, en la mayoría de las ocasiones, se logra aliviar o quitar el dolor y el cansancio, o, al menos, evitar que estos síntomas empeoren. Para ello se utilizan diferentes combinaciones de fármacos que atacan a las células del mieloma por distintos frentes.

Generalmente es preferible combinar al menos dos o tres tipos diferentes de fármacos para eliminar a las células plasmáticas del mieloma de forma eficaz y así, obtener mejores respuestas al tratamiento.

Opciones de tratamientos

Hasta hace unos años, el tratamiento más habitual era la combinación de quimioterapia (alquilantes como el melfalán o la ciclofosfamida) con corticoides con efecto antinflamatorio (como la dexametasona o la prednisona).

Sin embargo, en los últimos años han aparecido otros fármacos nuevos con una acción más específica sobre las células del mieloma, minimizando el daño sobre células sanas. Entre ellos destacan:

Agentes inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida y pomalidomida): tienen capacidad para modificar la acción del sistema inmune y ayudar en la eliminación de las células del mieloma. Se administran en cápsulas que se toman por vía oral. Los efectos secundarios más frecuentes son: disminución del número de glóbulos blancos, por lo que hay que prestar especial atención a las infecciones, cansancio, diarrea, y, en ocasiones, enrojecimiento de la piel. El paciente debe consultar con su médico si alguno de estos síntomas u otros aparecen.
Inhibidores del proteasoma (bortezomib y carfilzomib): producen la destrucción de las células plasmáticas del mieloma al bloquear un sistema de reciclaje de proteínas característico (proteasoma), produciendo acumulación de las proteínas tóxicas en el interior de estas células. El bortezomib se administra en forma de inyección subcutánea (como las inyecciones de heparina o insulina) y el carfilzomib por vía intravenosa (por lo que hay que colocar antes de su administración una vía).
Los anticuerpos monoclonales: son fármacos que bloquean un blanco específico (proteínas) en la parte exterior de las células del mieloma. Su principal ventaja es que actúan de forma más selectiva frente a las células de mieloma y son menos tóxicos que otros tratamientos como la quimioterapia. El anticuerpo daratumumab (terapia antiCD38) es un tratamiento para el mieloma múltiple que se puede utilizar solo o en combinación con otros fármacos, generalmente de forma subcutánea (inyección bajo la piel), aunque en algunos hospitales aún se administra de forma intravenosa.

Tanto los inmunomoduladores como los inhibidores del proteasoma son la base de muchos tratamientos frente al mieloma múltiple. De forma frecuente se administran a la vez, y a ellos se suelen añadir los corticoides, el daratumumab y/o quimioterapia citados previamente según el paciente y el momento de la enfermedad.

Trasplante de médula ósea

Si el paciente con mieloma múltiple tiene un buen estado de salud, una edad menor a 65-70 años y sin otros problemas de salud graves, el hematólogo le recomendará la realización de un trasplante autólogo de médula ósea (trasplante de células madre o progenitores hematopoyéticos del propio paciente), también conocido como autotrasplante. Para poder realizar el trasplante, hay que recoger primero las células madre de la médula ósea. Esto ocurre habitualmente tras los primeros 4-6 ciclos de tratamiento tras el diagnóstico.

¿Cual es el proceso del transplante de médula osea?

Para recoger las células madre de la médula ósea hay que administrar durante unos días unas inyecciones subcutáneas que contienen un factor (G-CSF) que estimula la producción de células madre en la médula ósea y que salen después a la circulación sanguínea. Posteriormente, el paciente acude al servicio de transfusión, se le colocan unas vías o catéteres pequeños que permiten la recogida de las células madre que han pasado a la sangre, es un procedimiento similar a una donación de sangre, aunque se tarda un poco más de tiempo. La sangre del paciente pasa por una máquina de aféresis que separa la sangre recogida en sus diferentes componentes. Esto permite guardar las células madre, que se congelan y se conservan hasta su uso en el trasplante, y los demás componentes recogidos se devuelven al cuerpo del paciente.

Generalmente para la realización del trasplante el paciente tiene que ingresar durante varias semanas en el hospital, aunque ya hay centros donde el seguimiento del trasplante se realiza en el domicilio del paciente. Antes del trasplante, se administra una dosis relativamente alta de quimioterapia (melfalán) durante dos días seguidos y al tercer día se devuelven las células madre recogidas a través de un catéter a la sangre del paciente. Estas células se trasladarán espontáneamente a la médula ósea y comenzarán a desarrollarse en nuevas células sanguíneas.

Durante estas semanas es común que el paciente pueda tener náuseas, dolor al tragar y/o diarrea (mucositis), fiebre y puede necesitar transfusiones sanguíneas. Además, tras el alta hospitalaria, la convalecencia puede durar varias semanas hasta que el paciente se vuelve a encontrar bien y completamente recuperado. La mayoría de los pacientes se benefician del autotrasplante, responden muy bien y logran un largo período de remisión o de control de la enfermedad. En algunos pacientes, debido a la presencia de alteraciones genéticas asociadas con mal pronóstico, puede ser necesario realizar dos autotrasplantes (trasplante en tándem).

En ocasiones excepcionales, a las personas jóvenes con mieloma se les puede ofrecer un trasplante de células madre de familiares cercanos compatibles (hermanos) o donantes no familiares compatibles, esto se conoce como trasplante alogénico.

Radioterapia del mieloma múltiple

El uso de la radioterapia suele estar restringido al tratamiento de lesiones en el hueso o plasmocitomas localizados causados por la enfermedad, para aliviar el dolor. En algunas situaciones graves en las que un plasmocitoma produce compresión y daño en la medula espinal, o hay riesgo de que lo produzca, puede ser necesario utilizar radioterapia de forma urgente para evitar daño neurológico irreversible.

Efectos secundarios de los tratamientos para el mieloma

A continuación, se indican algunos de los efectos secundarios más comunes causados por los tratamientos para el mieloma múltiple. Es importante informar al médico si aparecen, para valorar su gravedad y poner tratamiento en caso necesario:

Infecciones

Prácticamente todos los tratamientos producen aumento del riesgo de tener infecciones, ya que producen una disminución del número de glóbulos blancos y alteración de su función, y estos son los encargados de defender nuestro organismo de gérmenes que producen infecciones (bacterias, virus u hongos).

La fiebre (temperatura mayor a 38ºC) debe alertar al paciente de la posibilidad de tener una infección y, si aparece, el paciente debe ser valorado por un médico a la mayor brevedad posible. Las infecciones más frecuentes son las respiratorias, desde un catarro leve hasta una neumonía, más grave. También pueden ser de origen urinario, digestivo… Las infecciones más frecuentes son las de origen bacteriano, pero también son frecuentes las reactivaciones virales, de ahí que habitualmente sea necesario tomar antibióticos y antivirales (aciclovir) para prevenirlas. Para evitar el riesgo de tener una infección también se deben evitar lugares muy concurridos o mal ventilados, realizar una adecuada higiene de manos y, en caso necesario, utilizar mascarilla. Se recomienda evitar la ingesta de alimentos poco cocinados o productos lácteos sin pasteurizar. El hematólogo puede pautar determinados factores como el G-CSF para evitar el descenso de glóbulos blancos asociado al tratamiento.

Cansancio

El cansancio puede ser debido a la anemia típica de la enfermedad o ser un efecto secundario de los tratamientos. En ocasiones, el médico puede pautar eritropoyetina (EPO) para estimular la producción de glóbulos rojos y mejorar el cansancio.

Pérdida de apetito

Se recomienda evitar comidas abundantes y grasas. Es preferible comer con mayor frecuencia y pequeñas cantidades.

Alteraciones del tránsito intestinal

Tanto la diarrea como el estreñimiento pueden aparecer bajo tratamientos como el bortezomib o la lenalidomida. Es importante informar al médico cuando aparecen para poder tratarlos y descartar origen infeccioso. Para evitar el estreñimiento es recomendable la realización de ejercicio físico, dieta rica en fibra y beber muchos líquidos.

Insomnio

Puede ser debido a la toma de corticoides o a mayores niveles de ansiedad. Si el paciente tiene problemas para dormir es importante que se lo comunique a su médico.

Pérdida de cabello

No es frecuente que los tratamientos habituales produzcan caída de pelo, aunque sí puede ocurrir tras la quimioterapia recibida en el autotrasplante. Una vez que se termina el tratamiento y pasan unas semanas, el pelo volverá a crecer.

Cambios en la tensión arterial

Durante los tratamientos se pueden producir cambios en la tensión arterial del paciente. Es importante que el médico de atención primaria esté informado del diagnóstico de mieloma y de los tratamientos recibidos para poder hacer un seguimiento de los factores de riesgo cardiovascular como la tensión arterial o la diabetes. El aumento (hipertensión arterial) puede ser debido a la administración de fármacos como el carfilzomib o los corticoides.

Hormigueos en las manos y en los pies

Este síntoma es muy típico en los pacientes que están recibiendo bortezomib y se puede deber a la neuropatía que produce. En casos graves puede aparecer dolor. De nuevo, es importante informar al hematólogo de la aparición de este efecto secundario para que pueda ajustar la dosis de bortezomib, añadir tratamiento para el dolor, o parar la medicación si fuera necesario.

Aumento del riesgo de trombosis

En los pacientes con mieloma que reciben inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida y pomalidomida) hay un riesgo aumentado de que se produzcan trombos, por lo que deben recibir tratamientos para evitarlo como la aspirina o la heparina, según cada caso.

Cambios en la piel

La sequedad de piel o el enrojecimiento y picor pueden aparecer en los pacientes que toman lenalidomida o pomalidomida. Es importante evitar la exposición directa al sol y utilizar cremas protectoras solares.

Efectos teratogénicos

Si el paciente está tomando talidomida, lenalidomida o pomalidomida debe consultar con su médico esta cuestión.

¿Qué tipos de tratamiento hay en el mieloma múltiple?

Tratamiento de inducción

Generalmente, los tratamientos de inducción o de primera línea (tratamiento inicial justo tras el diagnóstico), comprenden un número limitado de ciclos con una combinación de 2, 3 y hasta 4 fármacos citados previamente. El abordaje terapéutico concreto dependerá principalmente de si el paciente es candidato o no al autotrasplante de acuerdo con su edad y comorbilidades.

Cuando es posible la realización del autotrasplante: Suelen aplicarse esquemas de tratamiento que combinan el uso de fármacos inmunomoduladores, inhibidores del proteasoma y corticoides previos al trasplante. El esquema más habitualmente utilizado es el VTD (talidomida, bortezomib y dexametasona), al que actualmente se le puede añadir daratumumab (DaraVTD), o bien el VRD (bortezomib, lenalidomida y dexametasona), seguido de dosis altas de melfalán previas al trasplante de progenitores hematopoyéticos con la finalidad de alcanzar una respuesta más profunda y duradera.
Cuando el paciente no es candidato al autotrasplante: Los esquemas más utilizados actualmente suelen ser el VMP (bortezomib, melfalán a dosis más bajas que las utilizadas si se lleva a cabo el trasplante de médula ósea, y prednisona) y el esquema Rd (lenalidomida y dexametasona, administrados hasta progresión o recidiva). También pueden administrarse estos esquemas aprobados más recientemente como el DaraVMP o DaraRd (que permite añadir el anticuerpo monoclonal daratumumab a los esquemas tradicionales VMP o Rd), o añadir bortezomib al esquema Rd (VRd).

Tratamiento de mantenimiento

Si las respuestas a los tratamientos de primera línea son positivas, pueden aplicarse tratamientos de mantenimiento, administrados de manera continuada con la finalidad de prolongar la supervivencia del paciente y reducir el riesgo de recaída con el menor número posible de efectos adversos.

Los agentes inmunomoduladores como la lenalidomida suelen ser los fármacos elegidos en esta fase, bien tras la realización de un autotrasplante, o bien como parte de algunos esquemas de tratamiento utilizados hasta progresión cuando el paciente no es candidato a dicho trasplante. En los pacientes mayores también se utiliza actualmente el daratumumab mensual como tratamiento de mantenimiento.

Tratamientos de segunda línea

A pesar de que estos tratamientos pueden cronificar la enfermedad en un porcentaje pequeño de pacientes (estimado en un 15-20%), suelen ser habituales las recaídas de la enfermedad. En estos pacientes que han recaído (y también en aquellos que no han respondido a los tratamientos previamente indicados y se consideran refractarios), se utilizan también distintas combinaciones de fármacos.

Generalmente, estas combinaciones suelen incluir fármacos que el paciente no ha recibido previamente, aunque en algunas ocasiones es posible obtener algún tipo de respuesta con combinaciones o dosis distintas de fármacos a los que el paciente ya ha sido expuesto si se obtuvieron resultados positivos, aunque fuera de forma temporal.

Estos tratamientos se denominan tratamientos de segunda línea (o sucesivas) y su elección también dependerá de la resistencia previa a fármacos concretos. Entre ellos cabe destacar el uso de otros inhibidores del proteasoma como el carfilzomib (generalmente en combinación con lenalidomida y dexametasona, esquema KRD), nuevos inmunomoduladores como la pomalidomida, o la combinación de anticuerpos monoclonales como el daratumumab o el isatuximab con inhibidores de proteasoma o inmunomoduladores y corticoides (daraKD o isaKD, daraPd o isaPd).

Tratamientos en fase de investigación

Además de los tratamientos mencionados, es habitual que se proponga a los pacientes su participación en ensayos clínicos, ya que constantemente se están produciendo mejoras en los resultados terapéuticos de esta enfermedad, tanto en la primera como en la segunda (y sucesivas) líneas de tratamiento.

Tratamientos de soporte

Su finalidad es aliviar o disminuir los síntomas que aparecen durante la enfermedad.

Para combatir la anemia característica se utilizan agentes estimulantes de la eritropoyesis, que estimulan la producción de glóbulos rojos. Tan solo en las situaciones más graves puede ser necesaria la realización de transfusiones sanguíneas.
También se pueden utilizar fármacos intravenosos que ayudan a prevenir o reducir la degeneración del hueso como los bifosfonatos (pamidronato y ácido zoledrónico), contribuyendo a frenar las fracturas o aplastamientos vertebrales y reduciendo los efectos secundarios derivados de la hipercalcemia.

Se recomienda igualmente la ingestión complementaria de calcio y vitamina D para ayudar a reducir la pérdida ósea.
A estos tratamientos más específicos se suelen añadir tratamientos convencionales como los analgésicos, para mitigar los fuertes dolores producidos por las lesiones óseas, o la profilaxis anti-infecciosa (antibióticos, antivirales, antifúngicos) debido a la mayor propensión a padecer infecciones en algunos casos concretos.

En cualquier caso, los especialistas serán los encargados de controlar o tratar las posibles alteraciones que puedan ir surgiendo a lo largo de la enfermedad mediante la realización de controles y supervisiones periódicas, y que pueden requerir la prescripción de otras terapias para su control adecuado (afectación renal, trombosis, etc).

Medidas de cuidado y hábitos saludables en mieloma múltiple

Adicionalmente a los tratamientos citados, es muy importante establecer una serie de medidas generales sobre hábitos de vida saludables que ayuden a mejorar la calidad de vida del paciente (muy deteriorada a causa del curso de la enfermedad y a los propios tratamientos) y a establecer un mayor control de la enfermedad.

Se recomienda la realización de actividad física moderada, evitando aquellos ejercicios y actividades que puedan aumentar el riesgo de fractura, debido a la gran debilidad ósea que muestran estos pacientes. Así, es aconsejable no levantar pesos (o ejercicios que sobrecarguen la columna vertebral) o realizar deportes de contacto. Es preferible por tanto realizar actividad física en entornos controlados y evitar ejercicios con riesgo de caídas.
Es recomendable también la ingestión de gran cantidad de agua que ayude a prevenir la deshidratación, puesto que ésta contribuye a incrementar los problemas renales derivados de la acumulación de la paraproteína en el riñón.
Igualmente se debe promover la adopción de medidas higiénicas preventivas que disminuyan la exposición a un agente infeccioso y la probabilidad de contagio (lavado de manos, limitación contacto con personas con una enfermedad infecciosa en curso, adquisición de pautas de vacunación completas) dada la alta predisposición de estos pacientes a sufrir infecciones, principalmente de tipo respiratorio.
De forma general, se ha de favorecer la adquisición de hábitos de vida saludable como no fumar, no beber alcohol o llevar a cabo una alimentación basada en la dieta mediterránea.
En aquellos pacientes que reciben bifosfonatos como el pamidronato o el ácido zoledrónico es especialmente conveniente mantener una buena higiene bucal y consultar al hematólogo antes de cualquier intervención en la boca debido al mayor riesgo de sufrir osteonecrosis mandibular, una grave lesión bucal que afecta al hueso de la mandíbula o al maxilar.
En los pacientes con antecedentes de diabetes es muy importante un control y seguimiento conjunto con el médico de atención primaria ya que la toma de corticoides puede dificultar un adecuado control de las glucemias.

Debido al impacto emocional que supone el diagnóstico de mieloma y los cambios que conlleva el tratamiento y el seguimiento, es muy importante el apoyo familiar y psicosocial. Las asociaciones de pacientes y familiares locales o nacionales, como la Asociación Española Contra el Cáncer, son de gran ayuda para el paciente y su familia, así como para el avance en el conocimiento de la enfermedad gracias al apoyo tan importante en investigación que llevan a cabo a nivel nacional.

Contenido revisado por la Dra. Verónica González de la Calle, médico especialista en Hematología. Servicio de Hematología. Hospital Clínico Universitario de Salamanca.