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Inmunoterapia personalizada para el tratamiento de tumores epiteliales
La inmunoterapia del cáncer ha demostrado ser una aproximación eficaz capaz de modificar el curso de varios tipos de tumores, tanto sólidos como hematológicos. Dentro de los distintos tipos de inmunoterapia, los tratamientos basados en el uso de anticuerpos inhibidores de los puntos de control inmunitario han mejorado el pronóstico y la supervivencia general de pacientes con diferentes tipos de cáncer. A ello se suma el desarrollo de las terapias celulares adoptivas (TCA), en la que se administran linfocitos T (un tipo de célula inmunitaria) capaces de atacar al tumor, y cuya eficacia durante los últimos años ha supuesto una esperanza para pacientes que no responden a las terapias tradicionales.
Las TCA pueden dividirse en función de si el reconocimiento de los antígenos tumorales (es decir moléculas de las células tumorales que son reconocidad por el sistema inmunitario) por los linfocitos T es independiente o es dependiente del HLA del paciente.
• En el caso de las terapias HLA-independientes, destaca el uso de linfocitos T en los que en el laboratorio se les introduce un receptor capaz de reconocer a las células tumorales (un receptores quimérico denominado CAR-T), y el uso de linfocitos STAb-T secretores de un tipo de anticuerpos biespecíficos, denominados “T cell engagers” (TCE), que pueden reconocer a la vez a las células tumorales y a otras células del sistema inmunitario para servir de puente, y que las células del sistema inmunitario ataquen al tumor. En este tipo de terapias los linfocitos CAR-T o STAb-T reconocen antígenos tumorales en la superficie celular.
• Dentro de las estrategias HLA-dependientes destacan las terapias que emplean linfocitos infiltrantes de tumor, aislados y expandidos (es decir, multiplicados) directamente del tumor del paciente, denominados TIL, que reconocen antígenos tumorales presentados por moléculas HLA. En esta estrategia los antígenos tumorales pueden derivar de cualquier compartimento de la célula, es decir, los antígenos del interior celular también pueden ser reconocidos y atacados.
Para evitar que el tumor escape a la acción de los linfocitos T y, por tanto, la resistencia al tratamiento, bien sea debido a pérdida de HLA en las terapias HLA-dependientes o debido a la pérdida del antígeno tumoral en las terapias HLA-independientes (CAR-T y STAb-T), es fundamental desarrollar nuevas inmunoterapias dirigidas simultáneamente frente a antígenos intracelulares y de superficie.
El objetivo de este proyecto es desarrollar estrategias personalizadas para el tratamiento de tumores epiteliales combinando el uso de células STAb-T redirigidas de forma permanente frente a un antígeno del tumor intracelular y transitoriamente frente a varias antígenos tumorales de superficie individualizados según el perfil antigénico del tumor.