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Tratamiento del linfoma de Hodgkin
El tratamiento del linfoma de Hodgkin se basa en la utilización de distintos tipos de quimioterapia, que puede combinarse en determinadas ocasiones con radioterapia. En caso de no obtener respuesta o presentarse recaída tras este primer tratamiento, se valorarán otras opciones, entre las que se incluye el trasplante de médula ósea y la administración de fármacos de terapia dirigida que han sido aprobados más recientemente.
Quimioterapia para el linfoma de Hodgkin
La quimioterapia utiliza agentes químicos que bloquean o dificultan el crecimiento y división de las células. Puesto que las células malignas crecen y se dividen a mayor velocidad que las células normales, estos agentes actúan preferentemente sobre estas células neoplásicas. Se trata de un tratamiento sistémico ya que los fármacos utilizados suelen disolverse en un líquido, administrándose al paciente por vía intravenosa para que lleguen a todo el cuerpo a través del torrente sanguíneo, eliminando así las células malignas en cualquier parte del organismo.
La quimioterapia suele consistir en la administración de al menos cuatro fármacos combinados (poliquimioterapia), utilizándose diferentes esquemas o regímenes de combinación entre los que se encuentran, por su mayor utilización, los abreviados con las siglas ABVD, STANFORD V y BEACOPP.
Efectos secundarios de la quimioterapia en el linfoma de Hodgkin
Debido a su acción general (no selectiva sobre las células tumorales) los medicamentos usados en la quimioterapia del linfoma de Hodgkin suelen producir efectos secundarios a corto plazo como nauseas o vómitos (que se controlan bien con tratamiento), escalofríos (especialmente el primer día de tratamiento con ABVD), pérdida temporal del cabello, lesiones en la bocao sensación de adormecimiento en las manos o pies. También se pueden producir alteraciones analíticas, como anemia (que favorece el cansancio); leucopenia-neutropenia (descenso de los glóbulos blancos), que favorece las infecciones o trombopenia (descenso de las plaquetas), que aumenta el riesgo de sangrado.
Aunque estos efectos secundarios desaparecen al finalizar la quimioterapia en la mayoría de los casos, también pueden producirse otras alteraciones (sobre todo alteraciones pulmonares) en el medio-largo plazo.
Radioterapia para el linfoma de Hodgkin
La radioterapia se basa en el uso de altas dosis de radiación ionizante para destruir las células malignas del linfoma de Hodgkin. Se suele utilizar tras la administración de distintos ciclos de quimioterapia, especialmente en aquellos casos en los que el linfoma de Hodgkin está localizado en una región única del organismo. Cada vez se utiliza menos como tratamiento único en el linfoma de Hodgkin clásico. Aun así, en personas y situaciones concretas, especialmente en casos de enfermedad localizada del subtipo predominio linfocítico nodular puede ser curativa en casi todos los casos.
En la actualidad se utilizan especialmente métodos de radioterapia que son menos agresivos y más específicos que los utilizados en el pasado. En el linfoma de Hodgkin es habitual la utilización de radioterapia dirigida al lugar o región afectada (ISRT), en la que el campo de radiación se dirige solamente a los ganglios linfáticos y a las regiones muy próximas a éstos a las que el cáncer se haya podido extender.
Efectos secundarios de la radioterapia en el linfoma de Hodgkin
La administración de radioterapia puede producir alteraciones en aquellas zonas en las que se aplica (enrojecimiento o descamación de la piel) así como otras alteraciones más generales tales como cansancio, boca seca y molestias al tragar, náuseas o vómitos.
Además, pueden producirse efectos secundarios a largo plazo (especialmente relevantes en pacientes jóvenes diagnosticados con linfoma de Hodgkin) tales como un mayor riesgo de desarrollar cardiopatías o afecciones pulmonares, retardo en el crecimiento de los huesos o alteraciones en la fertilidad. En cualquier caso, durante las sesiones de radioterapia, los órganos más importantes que no estén afectados por la enfermedad (pulmones, hígado u órganos reproductores) se protegen de la radiación con la finalidad de minimizar los efectos secundarios del tratamiento.
La utilización de nuevos métodos como la radioterapia ISRT citada previamente ha ayudado a disminuir los efectos secundarios y a proteger de la radiación a los órganos y tejidos normales.
Anticuerpos monoclonales (inmunoterapia)
En el linfoma de Hodgkin, está aprobada la terapia con el fármaco brentuximab vedotina (anticuerpo conjugado o ADC), compuesto por un anticuerpo o molécula capaz de reconocer y unirse a proteínas o moléculas de la superficie de las células malignas (CD30), unido a un agente quimioterápico. De esta forma, el anticuerpo es capaz de dirigir el agente quimioterápico que lleva asociado directamente a la célula maligna pudiendo destruirla sin causar daños importantes en otras células (mediante un proceso de muerte celular selectiva o apoptosis) a diferencia de lo que ocurre con la quimioterapia convencional. A pesar de ello también pueden aparecer efectos indeseados en algunos pacientes, tales como cansancio, fiebre, náuseas y vómitos, sensación de adormecimiento-dolor en manos y pies o un mayor riesgo de sufrir infecciones.
Este anticuerpo, administrado de forma intravenosa, suele utilizarse en combinación con quimioterapia en estadios avanzados de linfoma de Hodgkin (estadio IV) o en aquellos casos en los que los pacientes no han respondido al tratamiento administrado (tratamiento en segunda línea).
Del mismo modo, también se ha aprobado el uso del anticuerpo nivolumab (inhibidor del punto de control inmunitario o inmunoterapia anti-PD1) para el tratamiento del linfoma de Hodgkin. Este anticuerpo permite incrementar los mecanismos por los que las células del sistema inmunitario pueden reconocer y destruir células malignas. La molécula PD1 se encuentra en la superficie de unos linfocitos específicos (linfocitos T) y se encarga de reconocer las células sanas, evitando que el sistema inmune las ataque. Sin embargo, las células neoplásicas (como las células del linfoma de Hodgkin) son capaces de camuflarse y engañar a los linfocitos para que no las reconozcan como malignas y no las ataquen utilizando esta vía. De esta forma, anticuerpos como el nivolumab bloquean esta molécula PD-1, favoreciendo que el linfocito pueda reconocer a esa célula como tumoral y así poder destruirla.
El nivolumab se utiliza en aquellos casos en los que los pacientes con linfoma de Hodgkin no han respondido a los tratamientos previos, incluidos el brentuximab vedotina o el trasplante de progenitores hematopoyéticos (trasplante de células madre). Aunque presenta menos efectos secundarios que otros tratamientos, también pueden aparecer de forma común algunos efectos adversos de carácter leve como cansancio, erupciones en la piel, dolor en las articulaciones o diarrea, en algunos casos derivados de su administración intravenosa. En ocasiones excepcionales, existe el riesgo de que se den reacciones autoinmunes graves que pueden afectar a distintos órganos.
Trasplante de células madre o progenitores hematopoyéticos
El trasplante de células madre o progenitores hematopoyéticos es una estrategia terapéutica que se utiliza como tratamiento de segunda o sucesivas líneas, pudiendo llevarse a cabo trasplantes autólogos (cuando las células progenitoras trasplantadas provienen del propio paciente) o alogénico (cuando las células progenitoras trasplantadas provienen de un donante compatible).
Los factores que determinan la elección inicial del tratamiento de los pacientes con linfoma de Hodgkin son la histología de la enfermedad (linfoma de Hodgkin clásico o con predominio de linfocitos nodulares), el estadio en el que se ha diagnosticado (enfermedad limitada o avanzada) así como la presencia de factores de mal pronóstico o bien de otras enfermedades co-existentes (anemia, enfermedad cardiaca o renal, así como diabetes).
En el tratamiento del linfoma de Hodgkin, como ocurre con otros tipos de enfermedades oncológicas, se puede distinguir
- Tratamiento de primera línea: que es ell tratamiento inicial tras el diagnóstico
- Tratamiento de segunda línea: que es el tratamiento administrado cuando la primera línea no es eficaz o se produce una recaída del cáncer tras un periodo de remisión o desaparición transitoria de la enfermedad.
Puesto que la mayoría de los pacientes diagnosticados con linfoma de Hodgkin pertenecen al subtipo clásico (cerca del 95% de los casos), en esta sección nos centraremos en el tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico, aportando finalmente algunas consideraciones relevantes acerca del tratamiento del otro subtipo principal, el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.
Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico
En esta sección se exponen, de forma general, los tratamientos indicados para el linfoma de Hodgkin clásico. Sin embargo, será el hematólogo quien decida la mejor alternativa en cada caso concreto, incluyendo la posibilidad de tratamientos dentro de un ensayo clínico, que en algunos casos puede ser la mejor alternativa para algunos pacientes.
Tratamientos de primera línea
Los pacientes con linfoma de Hodgkin en estadios localizados pueden clasificarse en dos grupos, favorable y desfavorable, en función de la presencia o no de factores pronósticos adversos. Esta clasificación determinará el tipo de tratamiento a llevar a cabo:
En los estadios localizados con pronóstico favorable (sin factores de riesgo) suelen administrarse 2 ciclos de una combinación de distintos fármacos de quimioterapia (siendo el régimen más utilizado el ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina) al que puede seguir un tratamiento de radioterapia.
Como opción alternativa, se pueden administrar 3 ciclos de quimioterapia y realizar tras ello un PET/TAC para valorar la respuesta. En función del mismo:
- Si la prueba PET/TAC es negativa, no se administra tratamiento adicional.
- Si la prueba PET/TAC es positiva, se administra un ciclo adicional de quimioterapia y radioterapia localizada sobre campo afecto (IFRT).
La determinación del número total de ciclos de quimioterapia óptimos o el uso de radioterapia dependerá del criterio médico, basado en los resultados de pruebas de imagen (pruebas de seguimiento) como el PET/TAC, que permiten evaluar la respuesta a los tratamientos administrados. Cuando es necesario el uso de radioterapia, se utiliza una radioterapia dirigida al lugar o campo afectado (IFRT), en la que la radiación se dirige de forma más específica a los ganglios linfáticos afectados (así como a cualquier región próxima a la que el cáncer se haya podido extender) reduciendo los posibles efectos adversos de la radiación sobre otros órganos y tejidos.
En los estadios localizados con pronóstico desfavorable suelen administrarse 4 ciclos del régimen de quimioterapia ABVD seguido de radioterapia (IFRT).
En estos casos también suele puede hacerse una prueba PET/TAC tras los 3 primeros ciclos de quimioterapia para evaluar la respuesta de la enfermedad. Dependiendo del resultado de esta prueba, se seguirían 2 estrategias diferentes:
- Si la prueba PET/TAC es negativa, no se administran más ciclos de quimioterapia y no suele ser preciso administrar radioterapia.
- Cuando las pruebas PET/TAC son positivas, se administra un ciclo adicional de quimioterapia (4 ciclos totales) y se completa con radioterapia (IFRT).
En los estadios avanzados (III-IV), la quimioterapia basada en la combinación ABVD es la opción terapéutica más común, pero administrando un mayor número de ciclos que en los estadios localizados (hasta 6 ciclos en total). En algunos casos, pueden utilizarse esquemas de quimioterapia alternativos más intensos como el régimen BEACOPP (6 ciclos), especialmente en menores de 60 años (los pacientes con más edad suelen presentar importantes efectos adversos derivados de la alta toxicidad de este régimen) y que presentan factores de mal pronóstico.
En estadios avanzados se recomienda igualmente realizar un PET/TAC tras el segundo ciclo para evaluar la respuesta; en función del resultado, se decidirá si continuar con el mismo esquema de tratamiento durante 6 ciclos o bien aumentar a un esquema de quimioterapia más intensivo, o incluso cambiar de tratamiento quimioterápico y realizar tras ello un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos en caso de mala respuesta.
En ocasiones particulares, como en aquellos pacientes con riesgo de toxicidad cardiaca o pulmonar, pueden utilizarse regímenes alternativos usados con menos frecuencia.
Tratamientos de segunda línea
Según los datos proporcionados por el Grupo Español de Linfomas y Trasplante Autólogo de Médula Ósea (GELTAMO) en 2019, se estima que entre un 30 y un 40% de los pacientes con linfoma de Hodgkin no responden al tratamiento de primera línea (se consideran resistentes o refractarios) o bien recaen tras éste. Este hecho ocurre especialmente en los estadios avanzados (hasta el 25-30% de los pacientes diagnosticados en este estadio), incluso aunque se utilicen dosis elevadas de quimioterapia, mientras que menos del 10% de los pacientes en estadios localizados experimentan esta ausencia de respuesta.
El pronóstico de estos pacientes empeora y las posibilidades de curación con más dosis de la misma quimioterapia utilizada son realmente bajas (menos del 20% de los casos). La recaída durante el primer año tras la finalización del tratamiento, el diagnóstico de un estadio avanzado tras la recaída, la edad avanzada o la presencia de anemia son indicadores de mal pronóstico y pueden determinar el tratamiento de elección en esta segunda línea.
En cualquier caso, antes de iniciar el tratamiento de rescate, el hematólogo debe confirmar la resistencia o recaída mediante la realización de una nueva biopsia ganglionar. Del mismo modo es habitual que se lleven a cabo nuevos estudios de extensión (PET/TAC) que permitan estadificar de nuevo el linfoma de Hodgkin.
El principal tratamiento de segunda línea en pacientes con buen estado general de salud suele ser un esquema de quimioterapia de rescate (generalmente distinto a los utilizados en primera línea y normalmente basados en platino y citarabina), seguido de la realización de un trasplante autólogo de médula ósea o progenitores hematopoyéticos del propio paciente. La quimioterapia en este caso busca la máxima reducción posible del tumor, pero facilitando al mismo tiempo la recogida de progenitores hematopoyéticos que van a ser inyectados de nuevo en el paciente. Si el trasplante autólogo no funciona, puede recurrirse a la utilización de un trasplante alogénico de médula ósea o progenitores hematopoyéticos (a partir de un donante).
El Brentuximab vedotin está aprobado en pacientes con recaída post trasplante autólogo, aquellos resistentes a dos líneas de tratamiento o en los que el trasplante autólogo o la poliquimioterapia no es una opción. Se puede utilizar Brentuximab vedotin solo o en combinación con quimioterapia convencional.
Por su parte, la radioterapia puede ser útil en pacientes muy concretos que presenten una recaída en una región muy localizada y que presenten un estado de salud que impida la utilización del estándar de quimioterapia de rescate seguida de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Sin embargo, no suele recomendarse la re-irradiación de una zona del cuerpo previamente tratada.
Los pacientes que progresan o son resistentes a todas las opciones de tratamiento citadas previamente suelen presentar mal pronóstico (mediana de supervivencia inferior a los 2 años), y pueden ser tratados con los inhibidores del punto de control inmunitario (inmunoterapia anti-PD1), aprobados recientemente para el tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico.
Tratamiento del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular
Cuando los pacientes son diagnosticados de este subtipo de LH en estadio localizado (algo que ocurre de forma habitual) y no presentan factores de riesgo (citados previamente) es habitual que se administre tan solo radioterapia en el área o región afectada (ISRT).
Sin embargo, en los pacientes diagnosticados en estadios localizados con factores de riesgo o en estadios avanzados, se suelen seguir los mismos procedimientos que en el tratamiento del LH clásico, basados en la combinación de quimioterapia y radioterapia.
En cualquier caso, como se ha indicado al comienzo de la sección, será el hematólogo el encargado de elegir la mejor opción terapéutica en base a los estudios realizados.
Este contenido ha sido revisado por la Dra. Almudena Cabero:
- Médico adjunta, servicio de Hematología y Hemoterapia
- Hospital Universitario de Salamanca, IBSAL, CIBERONC