Servicios gratuitos para pacientes y familiares
Cáncer de piel
Proyectos actualmente en desarrollo:
Plataforma para la investigación, pronóstico y tratamiento personalizados en cáncer epidermoide en pulmón, cabeza y cuello
Los cánceres con mayor mortalidad asociada se originan en epitelios: tejidos que recubren la superficie de los diferentes órganos del cuerpo. Es el caso del cáncer epidermoide, así llamado por derivar de células epidermoides, como las de la piel o el interior de la boca, el cuello o los pulmones. Estos tumores suelen estar causado por factores ambientales como el sol, el tabaco o el alcohol, y tienen difícil tratamiento. El tratamiento más habitual de estos tumores es la radioterapia, pero su uso se ve limitado por el daño que se produce en los tejidos sanos. La protonterapia es una gran esperanza porque permite concentrar la radiación en el tumor con menor daño en los tejidos cercanos. Esta técnica se está extendiendo en los últimos años en España y en Europa y una de sus principales aplicaciones serán los cánceres de cabeza y cuello, por su cercanía a zonas sensibles del cuerpo.
En este proyecto desarrollaremos métodos in vitro para el ensayo preclínico de tratamientos combinados de radioterapia y quimioterapia, y estudiaremos la regulación que hace a estos tumores sensibles o resistentes al tratamiento. Nuestra ambición es desarrollar estos ensayos preclínicos para el tratamiento personalizado del cáncer, de forma que cada paciente pueda recibir el tratamiento más efectivo.
Estudio de la proteína MGRN1 y su explotación para el desarrollo de nuevas terapias en melanoma
El melanoma es el tipo de cáncer de piel más agresivo. Aunque el tratamiento del melanoma metastásico ha mejorado en la última década, las tasas de pacientes que no responden a los tratamientos son altas y, desafortunadamente los que responden, pueden desarrollar resistencia. Por lo tanto, resulta necesario desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.
Nuestro grupo ha descubierto que la proteína MGRN1 tiene un papel en melanoma regulando características de las células que determinan su agresividad. Células con niveles altos de MGRN1 presentan mayor estabilidad genómica y potencial metastático, favoreciendo su supervivencia y haciéndolas más agresivas.
En este proyecto, pretendemos estudiar en mayor detalle la función molecular de MGRN1 en la estabilidad genómica de células de melanoma. El proyecto también nos permitirá estudiar el papel de distintos mutantes de la proteína (incluso los identificados en pacientes) para entender la relevancia de este factor en el desarrollo del melanoma.
Por último, pretendemos desarrollar terapias para melanoma basadas en la deficiencia de MGRN1. Pensamos que la carencia de MGRN1 es un punto débil de estas células de melanoma que las hace más vulnerables. Por ello, pretendemos identificar otros puntos débiles del tumor y fármacos dirigidos que los ataquen para conseguir eliminar estas células de forma específica. Para ello, realizaremos rastreos con fármacos y buscaremos “letalidad sintética” es decir, aquellos fármacos que matan a las células de bajos niveles de MGRN1. Esto, permitirá comprender si la combinación de la reducción de MGRN1 con diversos fármacos produce una mayor muerte celular y cómo se produce.
Oniria Therapeutics: Modulando la latencia celular para superar la persistencia y recurrencia del cáncer
El proyecto Oniria ha contado con el respaldo continuo de la Asociación Española Contra el Cáncer a lo largo de varios años. Inicialmente, la Asociación apoyó el desarrollo de la carrera científica de una de las investigadoras del equipo científico impulsor de Oniria Therapeutics. Posteriormente, extendió su respaldo al proyecto, facilitando su progreso y incremento de valor en su fase académica. En la actualidad, la Asociación sigue respaldando a Oniria Therapeutics en su nueva etapa como empresa innovadora Spin-off del Instituto de Oncología de la Vall d'Hebron (VHIO), la Universidad de Barcelona (UB) e ICREA.
La misión fundamental de Oniria Therapeutics es la investigación y desarrollo de fármacos enfocados en abordar la persistencia o recurrencia del cáncer. Nuestro fármaco más avanzado es un activador de un factor epigenético, que se administra oralmente y ha demostrado eficacia en modelos animales de cáncer colorectal, melanoma y leucemia mieloide aguda.
La ayuda actual proporcionada por la Asociación posibilitará a Oniria Therapeutics continuar con los ensayos preclínicos regulatorios en animales, con el principal objetivo de demostrar su seguridad e iniciar un ensayo clínico a finales de 2025 o principios de 2026. Además, se evaluará su sinergia en combinación con fármacos ya existentes en el mercado, mejorando y prolongando su eficacia, y a su vez se explorará la utilidad de nuestro fármaco en otros tipos de cáncer.
Buscando un nuevo Talón de Aquiles en el melanoma
El melanoma se caracteriza por su elevado potencial metastásico y su habilidad para evadir el sistema inmunitario. La inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del melanoma, pero una fracción importante de pacientes son o se vuelven resistentes. Esta es una propuesta marcadamente traslacional que pretende identificar los mediadores responsables de esta resistencia y actuar contra ellos.
Para conseguirlo, tenemos dos objetivos principales. En primer lugar, describir cuáles son los mecanismos por los que el melanoma evade el sistema inmune y es capaz de diseminarse a otros órganos (metástasis) desde fases muy tempranas y, en segundo lugar, queremos mejorar los tratamientos actuales del melanoma para que los pacientes hasta ahora resistentes también puedan beneficiarse de ellos.
Recientemente hemos descrito que la proteína secretada por el melanoma MIDKINE (MDK), induce un microambiente inmunosupresor que favorece la resistencia a la inmunoterapia y las metástasis. En esta propuesta nos enfocaremos en otra función novedosa de MDK ya que hemos encontrado que los melanomas en los que se expresa en altos niveles contienen bacterias intratumorales y, en consecuencia, expresan alarminas, que son proteínas de respuesta a las infecciones bacterianas. Estas alarminas tienen, además, funciones en distintos aspectos de la malignidad de las células tumorales y la capacidad de responder a la inmunoterapia.
Utilizando modelos únicos de ratón y cohortes de pacientes, estudiaremos la regulación y el impacto funcional de las alarminas en la metástasis, así como su viabilidad como dianas terapéuticas en pacientes con melanoma metastático resistentes a los tratamientos actuales.
Melanoma y metástasis cerebrales: tecnologías de vanguardia para un diagnóstico y tratamiento más precisos
Los pacientes con melanoma metastásico tienen una de las frecuencias más altas de metástasis cerebrales, cuando los comparamos con pacientes de otros tipos de cánceres. Además, estos responden menos a las terapias, presentando la mayor morbilidad y mortalidad de los pacientes con melanoma. Actualmente tienen pocas opciones clínicas y el conocimiento sobre sus mecanismos de funcionamiento todavía es limitado. Necesitamos saber más sobre esta enfermedad, y para ello en este trabajo proponemos una potente estrategia que revisa, analiza, resume y valida de forma robusta, toda la información de la misma disponible en las bases de datos. Esto permitirá encontrar pistas directas y seguras que ayuden al diagnóstico y tratamiento de los pacientes de una forma más personalizada, teniendo en cuenta las características específicas de cada individuo.
Esclareciendo cómo las metástasis cerebrales interactúan con los circuitos neuronales para entender el origen de los trastornos neurocognitivos en pacientes
Casi la mitad de los pacientes con metástasis cerebral sufren trastornos neurocognitivos que van desde pérdidas de memoria hasta dificultades para desarrollar actividades cotidianas como conducir o tomar la medicación y obviamente, este aspecto tiene un terrible impacto sobre sus calidades de vida. Sorprendentemente, nuestro conocimiento sobre cuáles son los aspectos moleculares tras esta influencia negativa de la metástasis sobre el circuito neuronal es, literalmente, inexistente. Hasta ahora, se pensaba que el crecimiento del tumor presionaba el tejido cerebral provocando una muerte neuronal que era la causante de la aparición de estos trastornos. Sin embargo, teniendo en cuenta los limitados estudios clínicos realizados en esta materia, parece ser que este “efecto de masa” no es suficiente para explicar por qué algunos pacientes sí tienen un trastorno neurocognitivo cuando otros no lo tienen.
Nuestro objetivo en este proyecto es esclarecer cómo las metástasis cerebrales interactúan con los circuitos neuronales para así poder entender el origen de los trastornos neurocognitivos en pacientes con metástasis cerebral. Para ello, llevaremos a cabo en el laboratorio una serie de técnicas como por ejemplo la electrofisiología para medir la actividad neuronal o ingeniería genética para identificar posibles moléculas candidatas. Llevando a cabo estas técnicas entre otras muchas, esperamos encontrar una nueva colección de estrategias terapéuticas que nos permitan aliviar o incluso prevenir el efecto negativo que ejerce la metástasis cerebral sobre la calidad de vida de los pacientes, protegiendo la función cerebral de la influencia del tumor.
Identificación de un nuevo mecanismo molecular en la regulación del desarrollo y progreso de melanoma metastático
El melanoma es uno de los tumores cuya incidencia está en aumento en los últimos años, con mayor afectación en mujeres que en hombres. El melanoma representa únicamente el 1% de los cánceres de piel, sin embargo, es el tipo más agresivo en cuanto a mortalidad se refiere, debido a su potencial metastático. El melanoma presenta una gran cantidad de mutaciones, estando el 60-80% de ellas relacionadas con un determinado grupo de proteínas. Entender el mecanismo molecular por el que estas proteínas se desregulan durante la tumorigénesis y metástasis es clave para el desarrollo de nuevas terapias y establecimiento de marcadores tumorales.
Recientemente, hemos descubierto que la señalización aberrante de las células de melanoma puede ser regulado por la expresión de una molécula de ARN, debido a su acción sobre la actividad de algunas de las proteínas implicadas en melanoma metastático. El objetivo de este proyecto es entender el mecanismo molecular por el cual dicho ARN regula y afecta la actividad de algunas de las proteínas involucradas y desreguladas en el melanoma.
De tal manera que entendiendo cómo, dónde, y con quién dichas moléculas (ARN-proteínas) se relacionan en células de melanoma, se podrá diseñar estrategias para impedir que suceda. Además, se comprobará la correlación que existe entre los niveles de expresión del ARN con los estadíos de la enfermedad. Esto permitirá establecer la expresión de esta molécula recientemente identificada por nuestro grupo como marcador de diagnóstico y/o pronóstico de la enfermedad, pudiendo permitir la estratificación de los pacientes.
Nuevo enfoque sobre la metástasis mediante el estudio de la invasión placentaria
Todo el desarrollo de los mamíferos depende de una placenta funcional. La funcionalidad completa de la placenta depende de las primeras etapas de su desarrollo, cuando las células madre placentarias invaden y remodelan el útero, lo que permite que el oxígeno y los nutrientes fluyan fácilmente entre la madre y el feto en desarrollo. A pesar de que un defecto durante la invasión placentaria se ha asociado con varias complicaciones del embarazo, la biología de este proceso fundamental aún no se comprende bien. Curiosamente, las células placentarias comparten algunas similitudes con las células cancerosas metastásicas, en particular, con respecto a su invasividad. ¿Podríamos aprender más sobre la tumorigénesis y la metástasis observando la fisiología de la placenta? Nuestra investigación tiene como objetivo comprender las propiedades invasivas comunes tanto del trofoblasto como de las células cancerosas para arrojar luz sobre el proceso esencial de invasión del trofoblasto durante la placentación temprana, así como identificar nuevas terapias potenciales para el tratamiento de los trastornos de la placenta y el cáncer.
Diseño de cremas solares más efectivas y seguras: la importancia de la prevención en el cáncer de piel
El cáncer de piel es una de las formas de cáncer más comunes hoy en día, y lamentablemente, su prevalencia sigue aumentando. Aunque se han logrado avances notables en su tratamiento en los últimos años, la verdadera clave para luchar eficazmente contra esta enfermedad radica en la prevención.
Entre las herramientas más empleadas y efectivas a nuestra disposición se encuentran las cremas solares, que actúan como una defensa contra los potencialmente dañinos rayos solares. Estas cremas son fundamentales para proteger nuestra piel de los efectos nocivos del sol, como quemaduras y, lo que es más importante, el riesgo de desarrollar cáncer de piel o melanoma.
En este sentido, nuestro proyecto se centra en mejorar aún más la efectividad de las cremas solares. Lo hacemos diseñando y desarrollando nuevos ingredientes con propiedades óptimas para su inclusión en formulaciones solares. Esto no solo nos permitirá aumentar la protección que brindan, sino que también nos permite explorar la posibilidad de preparar compuestos más seguros tanto para las personas como para el medio ambiente.
La prevención es la mejor estrategia contra el cáncer de piel, y nuestro trabajo se enfoca en fortalecer esa primera línea de defensa, proporcionando productos más efectivos y seguros para disfrutar del sol sin preocupaciones.
Desarrollo de nuevas herramientas terapéuticas para combatir y prevenir el cáncer de piel en pacientes de epidermólisis
Los pacientes que sufren de epidermólisis bullosa de tipo distrófico recesiva (EBDR) tienen una piel más frágil y una elevada probabilidad de desarrollar un tipo de cáncer de piel llamado carcinoma de células escamosas (SCC). Estos pacientes presentan una elevada fragilidad de la piel ya que tienen una alteración genética en el gen que da lugar (codifica) a una proteína muy importante (el colágeno VII) en el anclaje que se ha de producir entre las capas de la piel (la dermis y la epidermis. Precisamente esa fragilidad hace que sufran de heridas cutáneas de gravedad y de manera constante.
Así en las células de la piel (las células epidérmicas) de estos pacientes se genera un ambiente pro-inflamatorio que propicia al desarrollo de cáncer. Se ha descrito, que entre otras cosas se produce la sobreactivación de una familia de proteínas implicadas en la acumulación de mutaciones (APOBEC).
En este proyecto planteamos un abordaje novedoso mediante el uso de herpesvirus como herramientas terapéuticas que serán capaces de hacer dos cosas:
1. Eliminar selectivamente células cancerosas (tratamiento curativo), pero también aquellas que presenten un perfil de sobreactivación de APOBEC y que presumiblemente desarrollarán SCC (tratamiento preventivo)
2. Corregir la deficiencia genética, restaurando la producción del colágeno VII, y contribuyendo así al tratamiento preventivo dado que la recuperación de la síntesis de esta proteína evitará la fragilidad de la piel y con ello reducirá el ambiente pro-inflamatiorio
Gracias a este proyecto podremos demostrar si nuestra aproximación es cierta y así abrir la puerta a desarrollos terapéuticos frente a este cáncer, que supone la principal causa de muerte en estos pacientes y para el que no existe tratamiento.
Prueba de concepto para nuevas inmunoterapias contra el cáncer basadas en bacterias muertas
La inmunoterapia es un tipo de tratamiento contra el cáncer mediante el cual se intenta activar a nuestro sistema inmune, a “nuestras propias defensas”, contra el cáncer. Esas defensas se dividen en dos, innatas y adaptativas. Las innatas son las primeras en actuar y a su vez, activan a las adaptativas, que son muy eficaces contra el crecimiento tumoral. Este proyecto estudiará si la activación del sistema inmune innato, con ciertas preparaciones hechas a base de bacterias muertas, representa una nueva inmunoterapia contra el cáncer.
¿Por qué y cómo lo haremos? Recientemente se ha descubierto que las células innatas pueden “entrenarse”, con lo que son capaces de responder mejor, llegando a reducir el tamaño de tumores en ratones. Curiosamente, los compuestos que conocemos hasta ahora capaces de inducir este entrenamiento proceden de hongos, o son vacunas utilizadas contra bacterias. Aunque estos inductores de entrenamiento son eficaces, su gran tamaño o que se trata de vacunas “vivas” hace que sea difícil su utilización clínica.
Ante estos inconvenientes, estamos estudiando agentes alternativos capaces de inducir entrenamiento frente a tumores. Datos previos de nuestro laboratorio muestran que determinadas preparaciones de bacterias muertas también entrenan, y sabemos que estas preparaciones son seguras. Lo que buscamos en el presente proyecto es establecer si el tratamiento con estas preparaciones de bacterias muertas logra proteger frente al desarrollo de tumores. Esto supondrían un nuevo tipo de inmunoterapia contra el cáncer que podría utilizarse sola o combinada con los tratamientos actuales.
Visibilizar los tumores al sistema inmune para un mayor efecto de la inmunoterapia
El sistema inmune es uno de los principales mecanismos de defensa para eliminar tumores. La inmunoterapia se basa en reactivar y potenciar el efecto anti-tumoral mediado por nuestro sistema inmune, y se ha convertido en una de las grandes promesas como tratamiento con mayor capacidad curativa. Sin embargo, aún la mayoría de pacientes no responden, y esta falta de respuesta es aún mucho mayor en cáncer de mama.
Sabemos que las células tumorales tienen estrategias para esconderse y hacerse invisibles del sistema inmune. Hemos descubierto un mecanismo mediado por el gen LCOR que hace a los tumores muy visibles al sistema inmune. En nuestros ensayos con ratones hemos demostrado una eficacia del 100% de curación cuando modificamos LCOR genéticamente y los tratamos con inmunoterapia (esto lo hemos publicado recientemente en una de las revistas de mayor prestigio internacional - ver resultado).
Además, hemos desarrollado la terapia con ARN mensajero para hacer llegar LCOR a los tumores (inspirados con las nuevas tecnologías utilizadas para Covid-19 por primera vez en cáncer). De esta manera conseguimos visibilizar las células tumorales en su totalidad para que en combinación con inmunoterapia se consiga la eliminación completa de los tumores.
Papel de la proteína CEMIP en la progresión del cáncer de piel
El melanoma es el tipo de cáncer de piel más agresivo y mortal debido a su alta capacidad de metástasis y a la falta de tratamientos efectivos en estadios avanzados. En el caso de los pacientes en estadios tempranos, el tumor se elimina mediante cirugía y el índice de supervivencia a 5 años es alta. Sin embargo, un porcentaje considerable de estos pacientes sufre una recaída o progresión en los primeros 5 años tras el tratamiento inicial. Así pues, es importante el desarrollo de biomarcadores que permitan identificar los pacientes con mayor riesgo de sufrir una progresión de la enfermedad aun cuando se encuentran en estadios tempranos. En este sentido, nuestro grupo ha identificado la proteína CEMIP como candidato con el potencial de identificar a los pacientes con mayor probabilidad de sufrir metástasis. CEMIP es una proteína producida y secretada por las células mediante los exosomas (vesículas extracelulares). Se ha descrito como mediador durante la progresión y el desarrollo de metástasis en varios tipos de cáncer como cáncer colorrectal o de mama. Este proyecto tiene como objetivo estudiar el papel de CEMIP tanto a nivel celular como exosomal en el proceso de metástasis del melanoma, así como evaluar su potencial como biomarcador.
Identificación y eliminación selectiva de las células dañadas por la quimioterapia que persisten en el organismo
Nuestro proyecto se centra en el estudio de las células senescentes, células dañadas por la quimioterapia que sobreviven durante un largo tiempo, tanto en el tumor como en los tejidos sanos. Estas células aparecen de forma ocasional y natural durante el envejecimiento y están ligadas a algunas enfermedades relacionadas con la edad. En el contexto del cáncer, y debido a que liberan algunas moléculas que fomentan la inflamación, se cree que contribuyen a que el tumor vuelva a crecer tras el tratamiento. También parecen estar detrás de algunos efectos secundarios de la quimioterapia a medio y largo plazo. No se sabe con certeza por qué escapan a la eliminación por parte del sistema inmune.
Este proyecto estudia una estrategia mediante la cual eliminaremos una molécula de las células senescentes que actuaría como defensa frente a las células inmunitarias, dejándolas vulnerables y permitiendo su eliminación.
Por otra parte, existen pocos marcadores que permitan identificar a estas células, y para localizarlas es necesario trabajar sobre una biopsia sólida. Creemos que algunas características de estas células, sin embargo, permiten su detección mediante técnicas no invasivas, como la resonancia magnética o el análisis de sangre.
Trabajaremos en modelos animales, tanto para comprobar el mecanismo de eliminación por el sistema inmunitario como para descubrir nuevos marcadores aplicables a la resonancia magnética. En caso de obtener resultados positivos, esta última técnica se podría trasladar rápidamente a pacientes humanos, en los que se conoce muy poco sobre la presencia de células senescentes causadas por la quimioterapia.
Evaluación del papel de NGFR en metástasis de melanoma
El melanoma es la principal causa de todas las muertes por cáncer de piel debido a su alta capacidad de metastatizar. Los tratamientos para el melanoma son eficaces en sus primeras etapas, sin embargo, aún desconocemos cómo controlar el proceso metastásico, la principal causa de muerte en estos pacientes.
Durante los últimos años se ha demostrado que la modulación de la respuesta inmunitaria es una herramienta terapéutica esencial en la lucha contra la propagación y metástasis del melanoma. Desafortunadamente, el éxito de inmunoterapia se ha visto limitada por la capacidad de las células cancerosas para escapar de la vigilancia del sistema inmunitario.
De hecho, no todos los pacientes responden a esta terapia y, aquellos que lo hacen, generalmente desarrollan resistencia a la terapia y efectos secundarios.
Por tanto, es crucial el desarrollo de nuevas terapias más efectivas para bloquear la metástasis en melanoma.
Datos recientes del laboratorio del Dr. Peinado apoyan que una molécula llamada NGFR posee un papel durante la metástasis en melanoma y potencialmente en la supresión del sistema inmunitario. En este proyecto abordaremos:
1) Las principales vías implicadas en la supresión inmunitaria por las metástasis de melanoma y el papel de las vesículas secretadas por las células del tumor.
2) Investigaremos si el uso de inhibidores dirigidos a NGFR permite restaurar la capacidad de las células inmunitarias de reaccionar contra el tumor.
3) Exploraremos el valor de NGFR como marcador pronóstico y para predecir respuesta a inmunoterapia en los pacientes.
Este estudio revelará el papel de NGFR en la evasión del sistema inmune e iniciación de metástasis. Para esto, usaremos tecnología de vanguardia para analizar diferentes moléculas y componentes celulares y un enfoque traslacional. Nuestro proyecto será útil para definir nuevos biomarcadores en la clínica como herramienta de diagnóstico y pronóstico para predecir la resistencia a inmunoterapia.
Además, los resultados de este proyecto podrían influir en el desarrollo de nuevas terapias anti-metastásicas dirigidas contra NGFR, que podrían usarse en combinación con inmunoterapia para prevenir la resistencia al tratamiento y mejorar las respuestas terapéuticas mejorando la supervivencia y la calidad de vida del paciente.
Melanoma: regulación del sistema inmunitario y terapia
Los melanomas son los únicos tumores donde las lesiones de apenas un milímetro de profundidad pueden tener riesgo de metástasis. En esta enfermedad se han identificado un número creciente de alteraciones genéticas y mecanismos que utiliza el tumor para evadir al sistema inmunitario. Sin embargo, todavía no se ha aprobado ningún biomarcador molecular como indicador de pronóstico.
El progreso en este campo se ha visto obstaculizado por la escasez de modelos para visualizar nichos premetastásicos in vivo (lugares a los que el tumor va a migrar) y controlar la recaída después de la cirugía.
Hemos superado estas limitaciones generando un modelo de ratón (MetAlert) en el que se pueden iluminar" nichos premetastásicos.
Específicamente, nuestros ratones "MetAlert" fueron diseñados para obtener imágenes de todo el cuerpo de la expansión aberrante de la vasculatura linfática, un evento temprano que precede a la metástasis.
MetAlert, junto con modelos de células humanas y biopsias clínicas y validación histopatológica en biopsias clínicas, reveló una molécula MIDKINE (MDK) como un impulsor de la metástasis secretado por el melanoma. Ahora hemos descubierto las funciones de MDK como supresor de la actividad del sistema inmunitario (inmunosupresor), que define el mal pronóstico del paciente y la resistencia a un tipo de inmunoterapia.
El objetivo de esta propuesta es encontrar nuevos genes responsables de la diseminación metastásica de melanoma, la forma más agresiva de cáncer de piel.
La atención se centra en los mecanismos de inmunosupresión, una cuestión clave pendiente en este campo. Combinamos biopsias humanas con modelos animales que hemos denominado “MetAlert”, porque tienen la característica única de permitir la obtención de imágenes de todo el cuerpo de nichos premetastásicos.
Con este enfoque, identificamos previamente el factor de crecimiento MDK como un nuevo motor del melanoma. Ahora hemos descubierto que MDK actúa como un potente inmunosupresor e identificamos genes controlados por esta molécula que definen el mal pronóstico del paciente.
Aquí nos proponemos investigar cuándo y cómo se induce MDK en vivo, cómo MDK impulsa la evasión inmune y cómo revertir este proceso terapéuticamente
Nuevas estrategias de inmunoterapia para melanoma y cáncer renal
Las nuevas estrategias en medicina orientadas a favorecer una reacción de nuestro sistema inmune contra el cáncer han revolucionado la forma de entender y tratar esta enfermedad. Gran parte del éxito se basa en haber descubierto mecanismos por los cuales las células tumorales se escapan de este ataque inmune, dentro de los cuales destaca un mecanismo de inhibición que impide la acción de nuestro sistema inmune.
Este sistema de inhibición se conoce como vía PD1/PDL1 y el desarrollo de estrategias para desactivarlo han mostrado ser excepcionalmente útiles en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, a pesar del importante éxito de estas terapias de primera generación, son todavía muchos los pacientes que no tienen beneficio.
La razón se cree que radica en el hecho de que los tumores pueden combinar diferentes mecanismos de escape y en algunos casos no es suficiente con desactivar la vía PD-1/PDL1. Es por ello que el siguiente salto cualitativo en el éxito de las estrategias de inmunoterapia del cáncer se espera que sean las inmunoterapias combinadas. Existen, sin embargo, múltiples opciones y por ello se necesitan estrategias racionales que nos ayudan a seleccionar las combinaciones más eficaces.
En este proyecto planteamos crear “avatares” de pacientes, implantando sus tumores en modelos animales con un sistema inmune humanizado donde poder explorar experimentalmente diferentes combinaciones de inmunoterapia y escoger las que muestren mayor actividad.
El estudio se centrará en dos prometedoras dianas terapéuticas. Primero, la combinación de inmunoterapias de primera generación con una nueva familia de fármacos que activan directamente a los linfocitos T. Segundo, nuestro grupo ha demostrado en los últimos años que los tumores producen en exceso una citoquina inmunosupresora llamada IL-8. Exploraremos si los tumores con altos niveles de IL-8 se vuelven sensibles a inmunoterapias de nueva generación cuando IL-8 es neutralizada. Para poder entender los mecanismos de acción de estas estrategias utilizaremos tecnologías que nos permiten estudiar el tumor célula-a-célula, las llamadas tecnologías de célula única.
Los frutos que esperamos de este trabajo son por lo tanto nuevas alternativas de inmunoterapia para aquellos pacientes que no se pueden beneficiar de las inmunoterapias de primera generación.
Atacando a los “jugadores” no tumorales del microambiente tumoral para mejorar la eficacia de las terapias actuales y prevenir la metástasis
Aunque los tumores localizados tienen bastantes probabilidades de ser tratados con éxito mediante cirugía y/o radioterapia, son los tumores metastásicos, es decir, los que se han expandido a varias partes del cuerpo, los responsables de la gran mayoría de muertes por cáncer, ya que la medicina aún no es capaz de ofrecer soluciones eficaces para muchos de ellos.
Durante el proceso de malignización, los tumores adquieren la capacidad de promover la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) y linfáticos (linfangiogénesis) que las células cancerosas utilizan para migrar, colonizar ganglios linfáticos regionales y finalmente invadir otros tejidos, lo que lleva a un peor pronóstico.
El proyecto dirigido por la Dra. Melissa García Caballero, del Departamento de Biología Molecular y Bioquímica de la Universidad de Málaga e IBIMA, tiene como objetivo principal estudiar la reprogramación de las células endoteliales (células que revisten los vasos sanguíneos) presentes en el microambiente tumoral, es decir las células que rodean el tumor.
Se utilizará una amplia batería experimental con aproximaciones moleculares, cultivos celulares y modelos tumorales animales, que permitirá la identificación de nuevas dianas terapéuticas (puntos débiles del tumor) y el desarrollo de fármacos más eficaces para inhibir la formación de estos vasos.
Este proyecto abordará desde la investigación básica a la investigación traslacional, con el fin último de contribuir al descubrimiento de estrategias más prometedoras y de amplia aplicación en pacientes oncológicos con tendencia a desarrollar metástasis.
Desarrollo de terapias celulares innovadoras para el tratamiento del cáncer
Nuestras células inmunitarias tienen la capacidad de identificar y matar directamente las células malignas, pero la respuesta inmunitaria a menudo es suprimida por los tumores. En la terapia celular adoptiva las células T (un tipo de célula del sistema inmunológico) se aíslan del paciente, se expanden en número y se modifican genéticamente y se vuelven a infundir en este. Mediante este enfoque, el sistema inmunológico del paciente es educado para eliminar las células cancerosas. Este tipo de tratamientos son conocidos como inmunoterapia. Esta estrategia ha sido prometedora en algunos tipos de cánceres, pero la mayoría de los tumores sólidos desarrollan mecanismos de evasión.
Nuestro principal objetivo es mejorar la eficacia de la terapia celular adoptiva con células T mediante el desarrollo de tecnologías que superen estos mecanismos de evasión, con una amplia aplicabilidad en diferentes tipos de cáncer. Estas tecnologías facilitarán el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas sobre las que actuar y el desarrollo de nuevas modificaciones funcionales en las células T.
IDENTIFICACIÓN DE NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS PARA LA INMUNOTERAPIA DEL CÁNCER
Las células de nuestro sistema inmune no sólo nos defienden frente a infecciones de patógenos como son virus y bacterias, sino que también actúan continuamente como centinelas en nuestro organismo detectando y eliminando tumores incipientes y evitando así que lleguen a desarrollarse. Los linfocitos T citotóxicos CD8 son un tipo de célula inmune fundamental para este proceso. Estas células, sin embargo, son a menudo ineficaces para destruir el cáncer debido a los elementos del entorno que rodean al tumor que reprimen la actividad inmunitaria, lo que se conoce como un microambiente tumoral inmunosupresor.
Las inmunoterapias del cáncer se basan en aprovechar el poder de nuestro sistema inmunológico para eliminar una gran variedad de tumores. Si bien estas terapias han logrado remisiones tumorales eficientes y duraderas en algunos pacientes, muchos otros responden mal o no responden a las actuales estrategias. El presente proyecto se centra en la identificación de dianas moleculares (componentes hacia los que dirigir el tratamiento) que puedan usarse para potenciar la actividad de estas células T citotóxicas CD8 para combatir el cáncer. El objetivo de este proyecto es, por tanto, generar un panel de potenciales dianas como primer paso para el diseño de nuevas inmunoterapias contra el cáncer.
Estudio de un elemento clave en la progresión de un cáncer de piel invasivo
En este proyecto vamos a estudiar a fondo el papel que desempeña un gen llamado DUSP1 en la progresión de uno de los subtipos más agresivos del cáncer de piel, el carcinoma escamoso de piel invasivo.
DUSP1 produce una molécula que desconecta una de las vía muy importante y compleja del organismo (vía de las MAPK quinasas), cuya desregulación puede desencadenar el desarrollo y progresión del cáncer. Nuestros resultados preliminares en modelos animales y en tumores de pacientes, sugieren que para que progresión tumoral tenga lugar, la función de DUSP1 es inhibida por las células tumorales de alguna manera que aun desconocemos.
Así pues, en este proyecto nos proponemos entender cuáles son los mecanismos que utilizan las células tumorales para inhibir DUSP1, provocando el desarrollo del carcinoma escamoso de piel invasivo. Para lograr nuestro objetivo usaremos biopsias de tumor, para obtener líneas celulares derivadas de estos, con el fin de hacer los estudios moleculares genéticos que nos ayuden a entender estos mecanismos de inhibición de DUSP1.
Adicionalmente, vamos a desarrollar un modelo animal, el cual podremos como si de un interruptor se tratase, apagar o encender la función de DUSP1, y de esta forma estudiar en la implicación de este gen tan importante en la progresión carcinomas escamoso de piel invasivo.
Estos potenciales hallazgos nos ayudaran a entender al detalle como se regula DUSP1 para asi identificar nuevos fármacos que restauren la función de DUSP1 en aquellos pacientes que la hubiesen perdido durante el desarrollo del cáncer.
EL PAPEL DE LAS INTERACCIONES ENTRE MOLÉCULAS MEDIADORAS DE LA MUERTE CELULAR Y SU USO COMO DIANA TERAPÉUTICA
El campo de la investigación en oncología requiere de un constante avance para hacer frente a todos los retos que nos presentan la amplia diversidad de tumores. A pesar de que el cáncer es la segunda causa de muerte a nivel mundial y ha habido grandes avances en los últimos años, sigue existiendo la necesidad de identificar y evaluar nuevas dianas terapéuticas, nuevos elementos característicos de los tumores que puedan suponer un punto débil al que atacar. Las moléculas de la familia Bcl-2 participan directamente en la muerte celular. Los diferentes miembros de esta familia interactúan entre sí para decidir el destino de las células en su ciclo de vida. Poder inducir la muerte celular en tumores es un objetivo clave en el ámbito oncológico y su capacidad para evadirla un mecanismo generalizado en el desarrollo tumoral y en la aparición de resistencias a terapias actuales.
Ahora imaginemos que las moléculas Bcl-2 son como porteros que interaccionan entre sí abriendo o cerrando puertas. Dentro de toda la familia hay moléculas que favorecen la apertura de las puertas y otras que las mantienen cerradas. Cuando se abren las puertas se desencadena la muerte celular.
Se ha demostrado que el aumento de la concentración de alguna de estas ‘’moléculas portero’’ que mantienen las puertas cerradas son indicadores de un pronóstico grave y de una menor supervivencia en cáncer y por tanto un posible objetivo al que atacar. Tanto es así, que moléculas que actúan sobre dichos ‘’porteros’’ dan buenos resultados en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer de mama, pulmón, melanoma o colorrectal.
Nuestro grupo de investigación estudia a nivel molecular cual es la función de una región de estas ‘’moléculas portero’’, llamada región transmembrana, y cómo influye en la apertura de puertas y en consecuencia, en la muerte celular.
Cuando las ‘’moléculas portero’’ interaccionan por esta región, las puertas no se abren y no se produce la muerte celular. El grupo ha identificado varias moléculas que se comportan como llaves provocando la apertura de las puertas y desencadenando así la muerte celular. El objetivo del proyecto es avanzar en la caracterización de estas ‘’moléculas llave’’ identificadas por el grupo, evaluando su actividad antitumoral en modelos animales de cáncer de mama y cultivos derivados de pacientes de cáncer de pulmón.
Para ello, primero evaluaremos la actividad quimioterápica de los 4 compuestos identificados como antitumorales. En este momento, se estudiará la efectividad de estos compuestos y su capacidad de desencadenar la muerte celular.
El segundo paso será testar la actividad de las moléculas descritas con otros fármacos antitumorales que ya se usan en clínica. Una vez tengamos las moléculas o las combinaciones de moléculas, si las hubiese, se evaluará su actividad en líneas celulares derivadas de pacientes de cáncer de pulmón y en un modelo de ratón de cáncer de mama.
Por último, también se pretende identificar las mutaciones en las moléculas de la familia Bcl-2 presentes en pacientes, y estudiar cómo afectan al desarrollo de tumores resistentes, para así poder adelantarnos a futuras resistencias.
Estudio del Melanoma Lentiginoso Acral y Terapias Dirigidas
El Melanoma Lentiginoso Acral (MLA) es un tipo de melanoma cutáneo muy agresivo debido a que suele ser diagnosticado en fases avanzadas, además de su escasa respuesta a la terapia antitumoral convencional y a la ausencia de una terapia específica efectiva para este tipo de melanoma. La finalidad de este proyecto es estudiar en profundidad el MLA, relacionando su genética con las moléculas que secreta el propio tumor y así identificar nuevos biomarcadores.
La identificación de estos biomarcadores nos permitirá investigar la evolución tumoral y el pronóstico del paciente, así como para identificarlos como posibles dianas terapéuticas para el tratamiento futuro del MLA. Además, pretendemos evaluar varias terapias dirigidas específicas tanto en líneas celulares como en modelos animales murinos, lo cual podría ofrecer una mayor eficacia terapéutica y una reducción de los efectos colaterales farmacológicos en comparación con el tratamiento actual existente del MLA.
Definiendo el patrón mutacional en biopsia liquida de plasma y fluido linfático en pacientes de melanoma
Las biopsias líquidas (similar a análisis de sangre) en pacientes con cáncer tienen el potencial de implementar un diagnóstico preciso y una medicina personalizada.
Existen diversos factores que circulan en nuestro torrente sanguíneo y que podrían utilizarse como nuevos biomarcadores de progresión, señales identificativas de las características de un tumor, como las células tumorales circulantes, el ADN secretado por células tumorales y las vesículas circulantes.
Nuestros datos preliminares han identificado un nuevo biofluido (el seroma o el drenaje linfático obtenido después de la linfadenectomía en pacientes con melanoma) como una nueva fuente enriquecida de vesículas y nos ha permitido detectar mutaciones específicas.
La presencia de mutaciones específicas en vesículas circulantes del drenaje linfático permite identificar a pacientes con riesgo de recaída. En este proyecto, proponemos el análisis de mutaciones en el tumor primario, la metástasis en el ganglio linfático y en vesículas circulantes en plasma y en el drenaje linfático obtenidas después de la cirugía para la detección de pacientes con riesgo de progresión tumoral. Además, analizaremos los principales mecanismos implicados en la secreción de ADN en vesículas circulantes.
Nanomateriales para la detección y tratamiento del melanoma de úvea y el cáncer de páncreas
El proyecto de investigación se basa en la búsqueda de nuevos y mejores sistemas de diagnóstico y tratamiento para el melanoma de úvea y el cáncer de páncreas, dos tumores que son difíciles de diagnosticar a tiempo, lo cual implica que en el momento en el que se detectan en un paciente, ya es tarde y han hecho metástasis.
Uno de los objetivos de este proyecto es desarrollar sistemas que permitan detectar de una manera más eficiente mutaciones en genes y los niveles de microARNS, ya que estos son unos buenos marcadores para indicar la presencia de un tumor en un paciente, sin embargo la tecnología actual no es lo suficiente óptima para conseguir medirlos. Por ello, vamos a desarrollar sistemas basados en nanopartículas de oro modificadas que puedan entrar en las células y encontrar estos microARNs para medir sus niveles. Para evaluar el funcionamiento y la efectividad de estas nanopartículas van a utilizar cultivos celulares (modelos in vitro).
El otro objetivo es desarrollar tratamientos para el cáncer de páncreas y el melanoma de úvea que mejoren las terapias actuales. Para hacer esto vamos a utilizar la técnica CRISPR, que permite llevar a cabo la edición de genes concretos haciendo un ‘’corte’’ en ellos, provocando que pierdan su función, de este modo podríamos acabar con las células tumorales. Vamos a realizar una modificación de esta técnica, cambiando uno de sus elementos (la molécula Cas9) por otro (la molécula Cpf1) para hacerla más efectiva a la hora de buscar genes de interés que puedan estar implicados en el desarrollo de un tumor y que sean clave para el mantenimiento de las células cancerosas. Además, combinaremos esta técnica con el uso de nanopartículas que ayuden a mejorar el transporte de moléculas que permitan manipular genes y así poder utilizarla en un futuro en modelos animales.
HACIA LA MEDICINA DE PRECISIÓN EN MELANOMA: IDENTIFICACIÓN DE NUEVOS MARCADORES DE PRONÓSTICO Y DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS
El melanoma es un cáncer de piel poco frecuente, pero de elevada mortalidad. Es una forma muy agresiva de cáncer de piel que se genera a partir de un tipo de células llamadas melanocitos. Al año se diagnostican en España alrededor de 5.000 casos de melanoma.
Uno de los mayores riesgos es la metástasis, cuando alguna célula cancerosa se desplaza a otros órganos. La finalidad de este proyecto es caracterizar el impacto de la inflamación y el estrés oxidativo, dos procesos biológicos relacionados con el cáncer, en el desarrollo del melanoma utilizando el pez cebra como modelo animal (in vivo) en combinación con modelos de cultivos de células humanas (in vitro) y muestras de melanoma de pacientes.
El pez cebra es un modelo vertebrado excepcional que permite la visualización en vivo de cualquier proceso biológico, en este caso, la inflamación y el estrés oxidativo de la piel y el desarrollo del melanoma. Además, su manipulación farmacológica y genética se puede realizar a un coste menor que los ratones. La combinación de este modelo junto con el estudio de fármacos en líneas celulares es una aproximación muy poderosa que permitirá establecer partes concretas del tumor a las que poder atacar con un tratamiento (dianas terapéuticas) para el desarrollo de tratamientos más baratos y con menos efectos secundarios en melanoma.
Los objetivos concretos de este proyecto son identificar inhibidores farmacológicos de una molécula implicada en el estrés oxidativo y la respuesta inmune del organismo, llamada DUOX1, en líneas celulares y caracterizar el papel desempeñado por ésta y por otra molécula, llamada XDH, en el inicio, progresión y agresividad del melanoma utilizando el pez cebra como modelo animal.