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Cáncer de colon
El cáncer de colon está aumentando en incidencia en los países occidentales y desarrollados, por eso es clave seguir investigando este tipo de tumor en todas sus fases de desarrollo.
En España se diagnostican entre 28.500 y 33.800 nuevos casos cada año, aproximadamente 20.000 casos nuevos en hombres y 14.000 en mujeres. El cáncer de colon afectará a 1 de cada 20 hombres y a 1 de cada 30 mujeres antes de cumplir los 74 años.
En España la supervivencia a los 5 años se sitúa en este momento por encima de la media de los países europeos, con un 64% (la media europea es de un 57%).
La gran mayoría de los tumores malignos colorrectales se desarrollan sobre lesiones ya existentes en la mucosa, como pueden ser pólipos o enfermedades inflamatorias. El cáncer que aparece en una mucosa sana es excepcional. El tipo de cáncer colorrectal más frecuente es el adenocarcinoma. El crecimiento de las células cancerígenas puede ser de tres formas diferentes:
- Crecimiento local (desde la mucosa a la serosa)
- Linfática: afectando primero a los ganglios más próximos
- Hematógena: las células tumorales pasan al sistema circulatorio diseminándose a hígado, pulmón, hueso y cerebro preferentemente.
Principales hitos en Investigación en cáncer de colon:
Proyectos actualmente en desarrollo:
MiWEndo: mejorando la eficacia de la colonoscopia mediante diagnóstico por microondas
El Cáncer Colorrectal (CCR) es el cáncer más prevalente en muchos países y una de las principales causas de muerte relacionadas con el cáncer en todo el mundo. El diagnóstico en etapas tempranas mejora significativamente el pronóstico y salva vidas. Sin embargo, el CCR a menudo pasa desapercibido hasta etapas avanzadas, lo que conduce a tasas de supervivencia más bajas y mayores costos de atención médica. De hecho, solo se detecta el 22% de los pólipos en una colonoscopia regular, que es el estándar de oro para el diagnóstico temprano, y, como resultado, el 8% del CCR se diagnostica después de colonoscopias negativas.
MiWEndo Solutions es una de las principales empresas mundiales de visión por microondas aplicada al diagnóstico clínico. Dicha tecnología tiene su base en la detección de las diferencias en las propiedades dieléctricas de los tejidos, de modo que permite discernir entre tejido sano y tejido canceroso. El dispositivo de MiWEndo ha sido diseñado como un accesorio desechable para colonoscopias y proporciona una vista de 360° del campo visual, automatiza la detección de pólipos y permite la diferenciación cuantitativa entre pólipos benignos y malignos sin alterar la práctica clínica estándar.
En esencia, nuestra solución introduce un novedoso mecanismo de contraste basado en microondas en la endoscopia. MiWEndo ofrece diagnósticos más rápidos y precisos, beneficiando a una población envejecida que enfrenta tasas crecientes de cáncer colorrectal. Nivela las tasas de detección entre endoscopistas, independientemente de su experiencia, reduciendo la incertidumbre en las decisiones médicas.
Oniria Therapeutics: Modulando la latencia celular para superar la persistencia y recurrencia del cáncer
El proyecto Oniria ha contado con el respaldo continuo de la Asociación Española Contra el Cáncer a lo largo de varios años. Inicialmente, la Asociación apoyó el desarrollo de la carrera científica de una de las investigadoras del equipo científico impulsor de Oniria Therapeutics. Posteriormente, extendió su respaldo al proyecto, facilitando su progreso y incremento de valor en su fase académica. En la actualidad, la Asociación sigue respaldando a Oniria Therapeutics en su nueva etapa como empresa innovadora Spin-off del Instituto de Oncología de la Vall d'Hebron (VHIO), la Universidad de Barcelona (UB) e ICREA.
La misión fundamental de Oniria Therapeutics es la investigación y desarrollo de fármacos enfocados en abordar la persistencia o recurrencia del cáncer. Nuestro fármaco más avanzado es un activador de un factor epigenético, que se administra oralmente y ha demostrado eficacia en modelos animales de cáncer colorectal, melanoma y leucemia mieloide aguda.
La ayuda actual proporcionada por la Asociación posibilitará a Oniria Therapeutics continuar con los ensayos preclínicos regulatorios en animales, con el principal objetivo de demostrar su seguridad e iniciar un ensayo clínico a finales de 2025 o principios de 2026. Además, se evaluará su sinergia en combinación con fármacos ya existentes en el mercado, mejorando y prolongando su eficacia, y a su vez se explorará la utilidad de nuestro fármaco en otros tipos de cáncer.
Papel de los mecanismos de reciclaje celular en el desarrollo y prevención del cáncer
Nuestro objetivo es entender cómo podemos usar los mecanismos de reciclaje celular para tratar el cáncer. Sabemos que las células cancerosas aprovechan sus mecanismos de procesamiento de los restos celulares como fuente de energía para multiplicarse, especialmente en tumores sólidos donde el aporte de energía por el riego sanguíneo es escaso. Trabajamos con proteínas que tienen un papel fundamental en coordinar estos procesos de manejo de residuos celulares y buscamos formas de manipular su actividad a modo de tratamiento contra el cáncer. Para ello empleamos técnicas avanzadas de biología molecular que nos ayudarán a dar con compuestos farmacológicos eficientes para frenar el desarrollo de diversos tipos de cáncer.
El beneficio de la inmunoterapia en el cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) se encuentra entre los tipos de tumores malignos más frecuentes en todo el mundo, y se prevé que su incidencia aumente en la próxima década. No obstante, los avances en los tratamientos que estimulan el sistema inmunológico para combatir las células cancerosas han mejorado las perspectivas de los pacientes con CCR. En la actualidad, la capacidad de las células cancerosas para reparar su ADN desempeña un papel crucial en la determinación de la eficacia de la inmunoterapia. Sin embargo, esta clasificación no ofrece una predicción precisa de la respuesta al tratamiento en los pacientes tratados. La realidad es que la inmunoterapia no beneficia a un número sustancial de estos pacientes. Además, aproximadamente el 90 % de los pacientes con CCR no son candidatos para la inmunoterapia debido a la falta de marcadores clínicos que permitan anticipar la respuesta al tratamiento.
Este proyecto tiene como objetivo profundizar en la comprensión de los mecanismos que las células cancerosas utilizan para oponerse a la inmunoterapia y anticipar la respuesta personalizada del paciente. La detección de biomarcadores innovadores podría agilizar la identificación de pacientes idóneos para la inmunoterapia y fomentar la creación de enfoques terapéuticos innovadores.
Combinación de datos clínicos y experimentales para entender la relación entre la obesidad y el cáncer de colon
Nuestro objetivo es combinar las técnicas más avanzadas en análisis molecular con datos clínicos e imágenes para entender mejor la relación entre la grasa visceral y la progresión del cáncer de colon (CC). A pesar de que el CC es uno de los tumores más prevenibles, es la tercera causa principal de muertes relacionadas con el cáncer. Los programas de detección han tenido cierto éxito, sin embargo, en los últimos años ha habido una disminución preocupante en la edad de los pacientes diagnosticados con CC. Aunque la razón de esto aún es desconocida, los cambios en los hábitos saludables tanto en la dieta como en el ejercicio podrían ser parte del problema. Actualmente, hay más personas con sobrepeso u obesidad que personas con bajo peso. Si esta tendencia continúa, se espera que la incidencia de obesidad global, excluyendo a la población con sobrepeso, alcance aproximadamente el 20% en 2025. Dada su prevalencia, no hay duda de que tanto la obesidad como el CC son, y serán, un tema de gran preocupación para las Autoridades de Salud Pública durante las próximas décadas. Por lo tanto, sería crítico poder evaluar la contribución de esta comorbilidad al cáncer, tanto en la investigación clínica como preclínica. En este sentido, nuestro objetivo es demostrar si la combinación de datos de pruebas de rutina en hospitales (como tomografías computarizadas o análisis) con datos moleculares específicos puede mejorar la personalización del diagnóstico y tratamiento del paciente.
Estudio de la maquinaria que regula el acceso a la información genética, y su relevancia en cáncer
Mi proyecto se centra en el estudio de la maquinaria encargada de regular el acceso a la información genética, o ADN, es decir, el libro de instrucciones de las células. La información genética tiene que estar accesible en momentos clave, como cuando las células se dividen o reparan errores. El mal funcionamiento de la maquinaria que regula esto se relaciona con distintos tipos de cáncer, entre ellos mama, ovario, colon y próstata. Sin embargo, aunque hay una conexión clara entre la ausencia o el mal funcionamiento de esta maquinaria y distintos procesos tumorales, se desconocen los detalles. La principal razón es que prácticamente no existe información de la arquitectura o estructura de esta maquinaria, en concreto cómo se unen los distintos componentes, cómo actúan sobre el ADN y cómo se regulan. Por eso, el objetivo general de este proyecto de investigación básica es entender, a través de su arquitectura, cómo funciona esta maquinaria y cómo se regula, utilizando la microscopía electrónica. Conociendo en detalle la estructura de esta maquinaria podremos localizar con precisión los defectos relacionados con el desarrollo de cáncer y entenderemos por qué se producen. Este conocimiento pondrá las bases para una investigación más aplicada, en la que se tratará de reparar o suplir estos defectos. En conjunto esto permitirá, en un futuro, abrir posibilidades terapéuticas completamente nuevas.
La morfología del núcleo, el nucleolo y el lisosoma en tumores mediante microscopía de superresolución
Este proyecto pretende mejorar el conocimiento de las morfologías aberrantes en las células cancerígenas de diferentes tumores extraídos de pacientes, con el objetivo de proporcionar mejores criterios para identificar, clasificar y tratar de forma más personalizada a los pacientes. Para ello se visualizarán varias estructuras subcelulares críticas de biopsias tumorales mediante microscopía confocal fluorescente multicolor de alta resolución, una técnica biomédica de vanguardia.
Prevención de cáncer colorrectal en modelos animales por medio de una dieta basada en productos cárnicos funcionales
En colaboración con un consorcio de empresas españolas, estamos diseñando productos cárnicos que contienen compuestos naturales, basados en extractos de plantas y bacterias probióticas, todas ellas con actividad antitumoral. Usando un modelo animal para cáncer colorrectal inducido, vamos a investigar si una dieta basada en estos productos cárnicos puede reducir la incidencia de tumores en estos modelos. Este tipo de cáncer es el más frecuente en la población europea, con una incidencia de, por ejemplo, 35,8 casos por cada 100.000 habitantes en España. La actividad antitumoral de estos nuevos productos cárnicos se analizará en base al número de tumores presentes, el tamaño total de los mismos, y a un análisis histopatológico de esos tejidos. Para entender el impacto que estos productos cárnicos tienen sobre la salud general de los modelos animales de experimentación, se medirán periódicamente parámetros fisiológicos como peso corporal y consistencia de las heces, además de otros datos desde análisis sanguíneos. Además, queremos ver el impacto que estos productos cárnicos tienen sobre las poblaciones bacterianas de la microbiota intestinal, ya que la composición y actividad metabólica de las mismas puede promover o bien prevenir el desarrollo de este cáncer. Para este análisis usaremos técnicas de secuenciación genómica masiva (análisis del ADN), identificando las especies bacterianas presentes; además de técnicas de química analítica para identificar y cuantificar las proteínas y productos metabólicos de estas bacterias.
Detección de marcadores microbiológicos para el diagnóstico temprano en el cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) es la tercera causa de mortalidad por cáncer en el mundo. Entre los factores que influyen en el origen y la progresión del CCR se incluyen el estilo de vida, la dieta y ciertas variantes genéticas. Más recientemente, se ha propuesto que los microbios que habitan en nuestro intestino (el llamado microbioma intestinal) pueden jugar un papel importante. El diagnóstico precoz del CCR puede salvar muchas vidas, y muchos países realizan un cribado poblacional en personas a partir de cierta edad. Esta prueba consta de dos pasos. El primero es una prueba no invasiva donde se obtiene una muestra fecal recolectada en un tubo de prueba inmunoquímica fecal (FIT). Si esta prueba es positiva, se realiza una colonoscopia, un procedimiento invasivo para detectar alteraciones en el colon. Este enfoque es eficaz pero aparecen muchos falsos positivos y como consecuencia muchas colonoscopias innecesarias. Es por ello que existe un gran interés en encontrar marcadores adicionales en la primera prueba para seleccionar mejor las personas que se beneficiarían de la colonoscopia. Esto permitirá ahorrar dinero al sistema de salud y evitar pruebas invasivas innecesarias. Para conseguir este objetivo, proponemos estudiar el material genético humano y de los microbios intestinales que está presente en los tubos FIT. Esto permitirá no solo encontrar nuevos marcadores predictivos a partir de pruebas no invasivas y mejorar la eficiencia del cribado, sino también aprender cómo los microbios intestinales y las interacciones microbio-huésped participan en el origen y en las primeras etapas del CCR.
Comparación entre la colonoscopia y la detección de sangre en heces en el cribado de cáncer colorrectal.
El cáncer colorrectal (CCR) representa la segunda causa de muerte tumoral a nivel mundial. El cribado de CCR ha demostrado ser una estrategia útil para su prevención. Las guías clínicas recomiendan la vigilancia endoscópica en adenomas avanzados (AA). Sin embargo, se desconoce qué estrategia es más eficaz en la reducción de la mortalidad asociada al CCR.
El proyecto se basa en dos ensayos clínicos complementarios en la prevención del CCR, los estudios COLONPREV y POLYPREV. El objetivo principal del estudio COLONPREV es comparar el efecto del test inmunológico de sangre en heces (FIT) y la colonoscopia en la mortalidad e incidencia del CCR. En los próximos cuatro años (2023-2026) completaremos y analizaremos todos estos datos recogidos en la base de datos COLONPREV. El estudio POLYPREV ha sido diseñado para evaluar si tras la resección de lesiones premalignas avanzadas, la FIT podría ser una alternativa a la vigilancia endoscópica. El objetivo principal en los próximos tres años será completar el reclutamiento. Además, evaluaremos factores clave asociados las diferencias en el rendimiento diagnóstico de las dos estrategias de vigilancia.
Desarrollo de terapias CAR-T frente a tumores colorrectales
La inmunoterapia es un tipo de tratamiento que actúa promoviendo la acción del sistema inmune para hacer frente al cáncer. Actualmente disponemos de fármacos de inmunoterapia – conocidos como inhibidores de puntos de control inmunitario - que han supuesto una revolución en el tratamiento de tumores sólidos tales como melanoma, cáncer de pulmón o cáncer renal entre otros. Los fármacos inhibidores de puntos de control inmunitario son los más desarrollados en el ámbito de los tumores sólidos, sin embargo, no son las únicas estrategias de inmunoterapia de las que disponemos.
La terapia con células CAR-T es otro tipo de inmunoterapia que consiste en modificar células inmunes del paciente (linfocitos T), de manera que sean capaces de reconocer específicamente moléculas presentes en el tumor (dianas terapéuticas) para así poder combatirlo. Las terapias con células CAR-T han demostrado ser eficaces en el tratamiento de neoplasias hematológicas tales como la leucemia, el linfoma o el mieloma, y cuentan ya con la aprobación para su uso en estas patologías. Este beneficio observado para neoplasias hematológicas no se ha conseguido todavía en tumores sólidos, debido entre otros motivos a la dificultad para la selección de dianas terapéuticas adecuadas o a la supresión que ejerce el tumor sobre el sistema inmunitario.
Nuestra intención es identificar dianas terapéuticas en cáncer colorrectal y diseñar células CAR-T frente a ellas con el objetivo de que en el futuro puedan servir como alternativa terapéutica para el tratamiento de este tumor.
Desarrollo de una herramienta para clasificar el cáncer colorrectal y avanzar hacia una medicina de precisión
En la actualidad, el cáncer colorrectal es uno de los tumores más frecuentes en el mundo. Este tumor afecta a hombres y mujeres de todas las edades. Nuestro objetivo es desarrollar una herramienta de diagnóstico para alcanzar una medicina de precisión en cáncer colorrectal. Esta herramienta está basada en la biopsia líquida, que es una técnica no invasiva que permite la detección y caracterización de tumores incluso en estadios tempranos de la enfermedad. Los análisis de biopsia líquida se pueden llevar a cabo en diferentes fluidos como saliva, orina o sangre. En nuestro estudio, únicamente requieren una muestra de sangre y con ella podemos estudiar el material genético y epigenético del ADN tumoral. Además, la biopsia líquida también tiene aplicaciones para el seguimiento de la enfermedad tumoral y la detección de la enfermedad mínima residual. La idea es que, si mejoramos el diagnóstico, podríamos ofrecer un tratamiento más dirigido o un seguimiento más estrecho y alcanzar mejores resultados en cuanto a pronóstico y supervivencia en los pacientes con cáncer colorrectal.
Desarrollo de nuevos compuestos contra las metástasis en combinación con quimioterapia para el tratamiento del cáncer colorrectal
El cáncer es uno de los mayores problemas de salud en Europa, siendo el cáncer colorrectal el tumor maligno más frecuente, considerando los dos sexos, y el segundo tipo de cáncer que más fallecimientos provoca. Nuestro proyecto centra su atención en uno de los mayores problemas clínicos en oncología: las metástasis del cáncer. Las metástasis son responsables de alrededor del 90% de las muertes de los pacientes. En cáncer colorrectal, aproximadamente entre un 20-25% de los pacientes ya presentan metástasis en el momento del diagnóstico inicial, y alrededor del 50% de los pacientes terminan desarrollando metástasis a lo largo de la evolución de la enfermedad. Sin embargo, las opciones terapéuticas para los pacientes con cáncer de colon metastático son aún limitadas siendo, por tanto, una necesidad médica no cubierta. Por tanto, el desarrollo de nuevos tratamientos contra las metástasis es uno de los grandes desafíos en la investigación e innovación en oncología. Nuestro grupo ha identificado nuevos compuestos dirigidos específicamente a bloquear una innovadora diana, capaces de bloquear el desarrollo tumoral y las metástasis. Nuestro objetivo es mejorar el resultado de la quimioterapia que se emplea de forma convencional en cáncer de colon y combinarla con estos compuestos con el fin de hacer más efectivos los tratamientos, evitándose las metástasis y la recurrencia de la enfermedad, a la vez que se espera poder disminuir la cantidad de quimioterapia empleada y por tanto reducir los efectos secundarios en el paciente.
Biomarcadores de cáncer colorrectal mediante la aplicación de metabolómica de Resonancia Magnética Nuclear
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más mortal en todo el mundo, suponiendo un problema de salud pública. En los últimos años, se ha generado un gran interés en evaluar las alteraciones intestinales que se producen en pacientes con CCR. Para ello, la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) junto con otras técnicas complementarias combinadas con estadística resulta en una herramienta poderosa en la identificación de moléculas capaces de distinguir entre personas que padecen cáncer de las que no lo padecen, diferenciar entre estados de la enfermedad, asociar la enfermedad con otras enfermedades de riesgo, y de esta forma poder construir modelos de predicción o pronóstico relacionados con el CCR. Además, esto se traduce en una técnica novedosa que, aplicada a biopsias de tejido canceroso y sano, y biofluidos como la orina o el suero, permitirá conocer también qué procesos de los que se dan de manera natural en las células se han visto afectados por la enfermedad, convirtiéndose en una diana de actuación de medicación o tratamientos.
Identificación de biomarcadores no invasivos para un manejo personalizado del cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal es el tumor que más se diagnostica a día de hoy en España. Sin embargo, su diagnóstico requiere de la realización de una colonoscopia invasiva, lo que limita su accesibilidad. Además, la evolución clínica de los pacientes varías enormemente en función del estadío del tumor. Identificar por tanto nuevos biomarcadores no invasivos (en una muestra de sangre) que permitan i) mejorar el diagnóstico de los pacientes así como ii) predecir su evolución clínica al diagnóstico supondrá un enorme beneficio para los pacientes. Para ello, en este proyecto realizaremos una caracterización del sistema inmune de estos pacientes con una resolución sin precedentes, para posteriormente integrar estos resultados con las variables clínicas y demográficas que se han obtenido. Esto nos permitirá identificar nuevos métodos diagnósticos tempranos en ausencia de una colonoscopia, además de identificar biomarcadores no sólo de evolución clínica, sino de respuesta a fármacos en pacientes de nuevo diagnóstico. Obviamente, esto se traducirá en una mejora de la calidad de vida de los pacientes al permitirnos avanzar hacia una medicina personalizada.
Comprensión de los mecanismos implicados en la resistencia a tratamientos en cáncer colorrectal
Nuestro proyecto centra su atención en uno de los mayores problemas clínicos en oncología: la resistencia a tratamientos. El cáncer colorrectal es el tercer tipo de cáncer en cuanto a incidencia y el segundo en mortalidad a nivel mundial. Actualmente, la quimioterapia o los fármacos dirigidos son los tratamientos que se emplean de forma estándar en clínica. La mayoría de las quimioterapias se basan en compuestos tóxicos que impiden que las células tumorales se dividan. Al no poder dividirse, estas acaban muriendo y así el tamaño del tumor se reduce. Sin embargo, algunos pacientes no responden y otros, aunque inicialmente lo hacen, pasado un tiempo desde que se empieza a aplicar el tratamiento, desarrollan resistencias. Esto significa que las células cancerosas recuperan la capacidad de dividirse aun siendo tratadas con ese fármaco. Esto sucede porque las células tumorales logran, con el tiempo, cambiar su funcionamiento, adaptándose al ambiente tóxico en que se encuentran. Nuestro objetivo es entender cómo lo hacen para así intentar evitarlo. Además, otro de los temores de los pacientes son los efectos secundarios, en muchos casos incapacitantes. Con nuestro proyecto queremos identificar los mecanismos por los cuales las células tumorales generan resistencias y evaluar nuevas estrategias capaces de sensibilizar a los tumores a los tratamientos, ayudando a cronificar la enfermedad y a aumentar la supervivencia de los pacientes con cáncer de colon.
Nuevas terapias para el cáncer de hígado y colon basadas en el bloqueo energético acelerado de las células tumorales
El cáncer colorectal y el cáncer de hígado son el segundo y el sexto tipo de cáncer más frecuentes en el mundo, y su creciente incidencia se asocia, entre otros factores, al aumento de enfermedades metabólicas en nuestra sociedad moderna como son la obesidad y/o la enfermedad hepática metabólica.
Uno de los procesos biológicos fundamentales que ocurre en estas células cancerígenas se denomina efecto Warburg, y consiste en una reprogramación metabólica que les permite priorizar el metabolismo de la glucosa, obtener un flujo constante de energía, y mantener una elevada tasa proliferativa. Al mismo tiempo, estas células adaptan su eficiencia mitocondrial, es decir, los mecanismos de obtención de energía, para mitigar el estrés y daño oxidativo.
Nuestro estudio pretende bloquear el metabolismo tumoral característico de estas células. Para ello, proponemos combinar de forma simultánea estrategias nutricionales de restricción de energía, cuyo efecto anti-Warburg es notable, con potentes fármacos de inhibición mitocondrial, cuyo uso para otras patologías humanas diferentes al cáncer ya han sido aprobados.
Mediante esta estrategia pretendemos, por un lado, obtener beneficios superiores a los que se obtienen con el uso de quimioterapias clásicas frente a cáncer de hígado y colorectal y, por otro lado, reutilizar fármacos ya disponibles en el mercado como nuevas terapias frente a cáncer. Esta estrategia, que se conoce como ‘drug repurposing’ o reposicionamiento de fármacos, permite usar compuestos con riesgos bajos en clínica, así como reducir los costes y el tiempo derivados de la obtención y validación de nuevos tratamientos farmacológicos frente a cáncer.
Análisis de los cambios en el entorno tumoral que impiden la acción del sistema inmune sobre el cáncer colorectal metastásico
La mayoría de las muertes por cáncer colorrectal se producen en pacientes donde la enfermedad ha generado metástasis en otros órganos. Las terapias actuales no son capaces de curar las metástasis. La inmunoterapia, que está dando resultados magníficos en algunos tipos de cáncer, actualmente solo beneficia a un 8% de pacientes con enfermedad avanzada.
Nuestro laboratorio ha descubierto que los tumores modifican la composición de su entorno a través de una hormona, el TGF-beta, creando un escudo protector que impide la entrada de las células de sistema inmune y su acción destructiva. Este mecanismo ocasiona, en parte, la falta de respuesta a la inmunoterapia del cáncer, ya que la combinación de inmunoterapia con fármacos que inhiben el efecto de esta hormona, aumenta la eficacia de la inmunoterapia llegando a erradicar por completo la enfermedad metastásica en modelos animales. Desafortunadamente, no existen fármacos aprobados para inhibir el TGF-beta ya que presentan una elevada toxicidad cardiovascular.
En esta propuesta, pretendemos entender mejor la naturaleza de las modificaciones del entorno tumoral, con el fin de inspirar nuevas aproximaciones terapéuticas que aumenten la eficacia de la inmunoterapia, con una menor toxicidad. De momento, hemos descubierto un grupo de medicamentos cuya combinación con inmunoterapia, ocasiona un aumento similar de la eficacia de la misma. Queremos investigar esta combinación con el fin de ofrecer una prueba de concepto para su implementación en el tratamiento del cáncer colorrectal, y probablemente de otros tipos de cáncer que cursan con modificaciones del entorno mediadas por el TGF-beta.
Prueba de concepto para nuevas inmunoterapias contra el cáncer basadas en bacterias muertas
La inmunoterapia es un tipo de tratamiento contra el cáncer mediante el cual se intenta activar a nuestro sistema inmune, a “nuestras propias defensas”, contra el cáncer. Esas defensas se dividen en dos, innatas y adaptativas. Las innatas son las primeras en actuar y a su vez, activan a las adaptativas, que son muy eficaces contra el crecimiento tumoral. Este proyecto estudiará si la activación del sistema inmune innato, con ciertas preparaciones hechas a base de bacterias muertas, representa una nueva inmunoterapia contra el cáncer.
¿Por qué y cómo lo haremos? Recientemente se ha descubierto que las células innatas pueden “entrenarse”, con lo que son capaces de responder mejor, llegando a reducir el tamaño de tumores en ratones. Curiosamente, los compuestos que conocemos hasta ahora capaces de inducir este entrenamiento proceden de hongos, o son vacunas utilizadas contra bacterias. Aunque estos inductores de entrenamiento son eficaces, su gran tamaño o que se trata de vacunas “vivas” hace que sea difícil su utilización clínica.
Ante estos inconvenientes, estamos estudiando agentes alternativos capaces de inducir entrenamiento frente a tumores. Datos previos de nuestro laboratorio muestran que determinadas preparaciones de bacterias muertas también entrenan, y sabemos que estas preparaciones son seguras. Lo que buscamos en el presente proyecto es establecer si el tratamiento con estas preparaciones de bacterias muertas logra proteger frente al desarrollo de tumores. Esto supondrían un nuevo tipo de inmunoterapia contra el cáncer que podría utilizarse sola o combinada con los tratamientos actuales.
Los lípidos celulares: una huella dactilar del cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) es un trastorno canceroso grave que se puede tratar eficazmente si se detecta temprano. Sin embargo, el CCR a menudo se detecta tarde y puede regresar después del tratamiento. Los científicos están tratando de comprender mejor este cáncer y desarrollar mejores métodos para detectarlo y tratarlo. Una nueva forma que están desarrollando es la observación y caracterización no solo de las células cancerosas, sino de todas las demás células que, sin ser células malignas, forman parte de la masa tumoral. Al conjunto de células de distinto tipo que interaccionan entre sí en el tumor se denomina comúnmente microambiente tumoral (TME por sus siglas en inglés). No obstante, estudiar el TME es muy complicado ya que incluye una gran cantidad de células y moléculas diferentes que interactúan de una manera compleja. La técnica de imagen mediante espectrometría de masas (IMS) se puede utilizar para este propósito ya que permite analizar a la vez todas las moléculas presentes en un tejido para formar un mapa molecular, una especie de imagen histológica, sin necesidad de aislar sus células. Usando esta técnica, nuestro grupo de investigación ha encontrado que los lípidos que forman las membranas de las células son diferentes en cada una de ellas, y que además cambian rápidamente cuando éstas se malignizan y cuando aumenta la inflamación en los tumores. Por ello, creemos que esta técnica podría ayudarnos a comprender mejor el TME, lo que nos ayudaría a mejorar el diagnóstico y tratamiento del cáncer colorrectal.
Monitorización de agentes quimioterapéuticos a tiempo real directamente en el organismo mediante el uso de sensores electroquímicos basados en aptámeros
Los tratamientos quimioterapéuticos contra el cáncer suelen presentar problemas de falta de eficacia, así como graves efectos secundarios que afectan considerablemente la calidad y la esperanza de vida de los pacientes. Esto, en gran medida, se debe a la falta de herramientas analíticas que permitan llevar a cabo un seguimiento continuo y a tiempo real de dicho tratamiento.
Este proyecto tiene como objetivo el desarrollo de sensores electroquímicos para la monitorización de los tratamientos farmacológicos directamente en el cuerpo del paciente. Para ello se utilizarán moléculas de ADN de pequeño tamaño llamadas aptámeros como elementos de reconocimiento. Estos aptámeros son capaces de unirse de manera rápida, selectiva y reversible a la molécula diana, lo que permite obtener medidas en continuo y a tiempo real. Con esta herramienta de monitorización se podrá obtener información precisa de la respuesta del paciente a la quimioterapia y así ajustar la dosis de los fármacos, todo ello a tiempo real. Esto aumentará la eficacia de los tratamientos oncológicos y limitará la aparición de efectos adversos.
Vitamina D, ¿una nueva aliada para prevenir el cáncer de colon?
El cáncer de colon es el cuarto más común y el tercero más letal en el mundo. A pesar de los esfuerzos que se están haciendo en investigación, los mayores avances se han logrado en el ámbito de tratamiento. Sin embargo, nosotros creemos que prevenir es mejor que curar. Por eso, en este proyecto vamos a estudiar cómo los niveles maternos de vitamina D durante el embarazo y la lactancia pueden influir en el futuro desarrollo de cáncer colorrectal en los niños una vez que alcancen la edad la edad adulta.
Hemos elegido la vitamina D porque en los últimos años se ha descubierto que está íntimamente ligada a un correcto funcionamiento del sistema digestivo, que podría tener actividad anticancerígena y además es capaz de regular la flora intestinal, la cual también es necesaria para mantener un intestino sano y para prevenir procesos inflamatorios que a la larga podrían derivar en el desarrollo de cáncer colorrectal.
Si se confirma el papel protector de la vitamina D en el futuro desarrollo del cáncer, trataremos de determinar la dosis y duración de la suplementación con vitamina D más adecuadas para lograr el máximo nivel de protección frente al cáncer. De este modo conseguiríamos una herramienta de prevención contra el cáncer de colon simple, económica y fácil de llevar a cabo.
Hackear la diferenciación de los fibroblastos tumorales para prevenir las recaídas del cáncer colorectal.
Los fibroblastos son componentes esenciales de los tejidos humanos gracias a su capacidad para producir proteínas, como los colágenos, las cuales sostienen a otros tipos celulares. Además, son importantes mediadores de los procesos inflamatorios y producen factores involucrados en el mantenimiento de las células madre de los tejidos. Debido a todas estas funciones, los tumores reclutan y reprograman fibroblastos desde las zonas sanas del tejido, para de esta forma promover el crecimiento tumoral, impulsar la formación de vasos sanguíneos y proteger a las células tumorales del ataque del sistema inmunitario. De hecho, la presencia de fibroblastos asociados a los tumores es uno de los indicadores que pronostica una peor evolución de los pacientes con cáncer colorrectal.
Nosotros queremos mostrar en este estudio como una subpoblación de células tumorales es la responsable de reclutar dichos fibroblastos desde las zonas sanas del tejido y aumentar el riesgo de metástasis. Utilizaremos esta información para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas basadas en el bloqueo de los fibroblastos, las cuales podrían ayudar a reducir las recaídas y/o a mejorar la eficacia de las terapias inmunitarias.
Agentes terapéuticos activables por H2S para el cáncer de colon
¿Te imaginas tu día a día sin empresas de reparto? No cabe duda de que han mejorado nuestras vidas: Con una llamada, o un click en el móvil, nos traen rápida y eficientemente lo que necesitamos justo donde lo necesitamos. Este proyecto tiene como objetivo reproducir esto a escala molecular, diminutos sistemas moleculares entregarán medicamentos de forma selectiva allí donde se necesite. Este objetivo es particularmente relevante en el cáncer, porque como todos sabemos, la quimioterapia tradicional es extremadamente no selectiva y causa importantes efectos secundarios.
En nuestro grupo de investigación, creamos estructuras moleculares capaces de desensamblarse en circunstancias específicas que ocurren en las células o tejidos enfermos, liberando el principio activo selectivamente allí donde es necesario.
Concretamente, en esta tesis, aprovechamos la circunstancia de que, en algunos tipos de cáncer de colon, hay niveles muchos más altos de H2S que en otros tipos de células, debido a que existe una sobreexpresión de la enzima que lo produce. Las estructuras moleculares que hemos diseñado y que intentamos sintetizar y estudiar en este proyecto, deberían ser inocuas para nuestro organismo, pero al llegar a la zona tumoral, reaccionarían con el H2S, produciendo la ruptura de algunos de sus enlaces y liberando así distintas moléculas, entre ellas él o los fármacos, que provocarían la muerte de las células malignas.
Búsqueda de inhibidores del crecimiento de la bacteria Fusobacterium nucleatum (Fn) para la prevención y el tratamiento del cáncer colorrectal asociado a este patógeno
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más comúnmente diagnosticado en hombres y el segundo en mujeres, con aproximadamente 935,000 muertes en 2020 según la Organización Mundial de la Salud. Estudios recientes han identificado a un microorganismo del intestino, Fusobacterium nucleatum (Fn), como especie clave en la progresión y en la supervivencia del CCR. Recientemente, en el laboratorio receptor se ha descubierto una enzima de Fn, la tanasa, fundamental para la supervivencia de esta bacteria pro-oncogénica. Esta enzima tanasa degrada galotaninos, compuestos tóxicos para Fn que proceden de la dieta, concretamente de la fruta y de vegetales crudos. La inhibición de esta enzima, por tanto, perjudica el crecimiento del microorganismo Fn en presencia de dichos galotaninos, puesto que ya no podrá degradar los galotaninos y estos ejercerán su acción nociva sobre Fn.
Nuestro proyecto tiene como objetivo a largo plazo utilizar inhibidores de la tanasa para eliminar específicamente la bacteria Fn en pacientes con alto riesgo de desarrollar CCR, a modo de prevención, o en pacientes que ya han desarrollado CCR, a modo de tratamiento. Este tratamiento evitará la progresión de la enfermedad sin los efectos no deseados de la quimioterapia o tratamientos más agresivos e inespecíficos. Para este fin, proponemos estudiar y mejorar la eficacia de estos compuestos inhibidores.
Además, en comparación con otros compuestos antibacterianos menos específicos, los inhibidores de la tanasa de Fn permitirían eliminar solamente esta bacteria, evitando alterar a otras poblaciones microbianas del intestino que podrían ser beneficiosas para la salud, y reduciendo el riesgo de generación de resistencia a antibióticos.
Estudio de nuevos fármacos antitumorales
Hace aproximadamente un siglo, se descubrió que las células tumorales sufren un cambio metabólico mediante el cual utilizan la glucosa como fuente energética de manera distinta al resto de células. Esta forma de usar la glucosa se denomina fermentación y aunque genera menos energía que el proceso que utilizan las células sanas, favorece el crecimiento del tumor. Mediante este proceso las células tumorales generan señales que favorecen la formación de vasos sanguíneos, una mayor proliferación de las células o la migración de estas células y la expansión del tumor a otras partes del cuerpo (metástasis), procesos que inducen una mayor malignidad tumoral.
Así pues, el objetivo de este proyecto es reducir la producción de estas señales derivadas de la fermentación de la glucosa en la célula para frenar el crecimiento tumoral. Para esto se usará un compuesto que se sabe que permite interceder en este proceso. Sin embargo, este es tóxico para el páncreas, de modo que no se puede utilizar directamente como fármaco. Para poder usar dicho compuesto como medicamento fabricaremos una versión modificada, de forma que el compuesto esté bloqueado hasta que se encuentre cerca del tumor. Para este fin aprovecharemos que el ambiente de los tumores sólidos contiene baja disponibilidad de oxígeno.
Así pues, queremos fabricar un "pro-medicamento" que estará inactivo (inocuo) hasta que se encuentre con la situación de baja disponibilidad de oxígeno, en las proximidades del tumor. De este modo, se actuará sobre el metabolismo de las células tumorales, y por tanto se frenarán los efectos que favorecen la progresión tumoral, a la vez evitando los efectos secundarios en el páncreas.
Teniendo en cuenta que el cáncer causa una gran cantidad de muertes todavía hoy en día y más viendo que hay algunos tumores específicos como por ejemplo el cáncer de pulmón, en los cuales la esperanza de vida de los pacientes es todavía muy baja, de tener éxito con esta aproximación de tratamiento tal vez se podría prolongar dicha esperanza de vida o mejorar el pronóstico de estos pacientes, probablemente en combinación con otras terapias.
Descifrando la resistencia a las terapias para combatir las recaídas tumorales
La recaída del cáncer ocurre cuando el tumor reaparece después de un periodo de remisión, siendo así la principal causa de fallecimiento por esta enfermedad.
Una explicación para la recaída es la capacidad que tienen algunas células tumorales de adoptar diferentes estrategias de evasión a la terapia del cáncer. Como resultado, estas células malignas resistentes permanecen ocultas en el cuerpo del paciente hasta que eventualmente dan lugar a una recaída de la enfermedad.
A pesar de los enormes esfuerzos de la comunidad científica para proponer nuevas aproximaciones terapéuticas que reviertan la resistencia de las células tumorales, hasta el día de hoy ninguna ha llegado con éxito a la clínica.
Por ello, la resistencia de las células tumorales a las terapias parece ser el obstáculo más difícil a franquear para conseguir una terapia eficaz y duradera contra el cáncer.
Este fracaso terapéutico se debe a las múltiples estrategias que las células tumorales adoptan para escapar del efecto de las terapias.
Interrumpir varias de estas estrategias de resistencia a la vez en lugar de una sola ha emergido como un prometedor enfoque para erradicar con éxito estas células malignas resistentes. En el laboratorio, hemos identificado un nuevo factor que regula simultáneamente varias de estas estrategias de resistencia.
Con este proyecto, queremos establecer los primeros pasos para el desarrollo de una nueva terapia basada en la eliminación de este regulador clave de la resistencia. Este enfoque de atacar al mismo tiempo múltiples puntos débiles de las células tumorales resistentes podría ser una aproximación muy eficaz para eliminarlas eficientemente.
Además, proponemos estudiar en detalle como este factor es capaz de regular cada una de estas estrategias para entender en mayor profundidad los mecanismos moleculares que controlan la respuesta global de resistencia a las terapias. El éxito de este proyecto sentará las bases para el desarrollo de tratamientos más eficaces contra la recaída del cáncer.
Resultados destacados:
Nuevas estrategias para predecir y revertir la resistencia terapéutica en cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal es la segunda causa de muerte por cáncer en Europa. Actualmente, el tratamiento de la enfermedad consiste en cirugía combinada con radioterapia y/o quimioterapia. A pesar de su demostrada eficacia, la frecuencia de recaída tras un tratamiento adecuado en este tipo de cáncer varía en función del estadio tumoral, siendo alrededor del 25-30% en los tumores menos agresivos (estadio II) y hasta 30-50% en los más avanzados (estadios III y IV).
Una de las razones principales de recaída es que los tratamientos quimioterapéuticos funcionan de una manera parcial en la eliminación de células tumorales que se encuentran en estados menos proliferativos o quiescentes/durmientes. De hecho, la mayoría de los tumores contienen una proporción variable de estas células quiescentes (incluidas las llamadas células madre tumorales), que son resistentes a los tratamientos y se cree que tiene una importancia clave en la recaída del tumor y la metástasis.
La capacidad de las células intestinales adultas para convertirse en células más jóvenes que adquieren características de células embrionarias, un tipo de células menos maduras, depende de un factor denominado YAP1, una molécula que se ha identificado como un mecanismo fundamental en la regeneración del intestino después de un daño. Profundizando en la hipótesis propuesta por múltiples estudios de que el crecimiento tumoral imita los mecanismos de regeneración normal, se ha demostrado que las células tumorales que reciben dosis no letales de quimioterapia son capaces de convertirse en células menos maduras, utilizando el factor YAP1, que les proporciona una mayor actividad metastática.
Gracias a las nuevas herramientas bioinformáticas que permiten el estudio de datos de la actividad de los genes a gran escala, este grupo de investigación ha observado que los pacientes con tumores colorrectales que poseen características más jóvenes tienen un peor pronóstico, tanto en lo que se refiere a la probabilidad de recaída como a su supervivencia.
En este contexto, los objetivo principales del proyecto son:
1) Dilucidar los mecanismos moleculares que imponen la conversión en células más jóvenes y el estado quiescente/durmiente en las células de cáncer colorrectal tras tratamientos con quimioterapia.
2) Identificar los cambios que se producen en las células que despiertan del estado latente y producen las metástasis.
3) Utilizar dicha información para proponer nuevos indicadores (biomarcadores) del pronóstico y la respuesta a los tratamientos.
En paralelo, se pretende establecer una prueba molecular sencilla que pueda implementarse en la practica clínica para determinar la conversión en tumores humanos y proponer y validar nuevas estrategias terapéuticas para la erradicación de poblaciones tumorales que han adquirido las características jóvenes.
Impacto y oportunidades terapéuticas de la pérdida del Sitio Frágil Cromosómico FHIT en cáncer
El ADN de nuestras células está expuesto constantemente a agentes que lo dañan, ya sean agentes exógenos, por ejemplo, el tabaco o la radiación ultravioleta procedente del sol; como endógenos, por ejemplo, el estrés replicativo, que puede ocurrir cuando nuestras células se dividen y tienen que duplicar y repartir su material genético.
Con el fin de preservar nuestros genomas estables, las células están equipadas con un sistema de respuesta al daño en el ADN que, ante la presencia de lesiones, orquestra su reparación o la muerte programada de las células dañadas.
Sin embargo, una de las peculiaridades de las células cancerosas es la inestabilidad de sus genomas, acumulan mutaciones que son un importante factor que promueve el desarrollo de cáncer pero que también puede explotarse como un talón de Aquiles en el desarrollo de nuevas terapias. Hay regiones específicas del genoma con mayor tendencia a romperse, los llamados sitios frágiles.
La ruptura y pérdida de estos sitios frágiles en las células cancerosas incrementa la inestabilidad de sus genomas y origina variaciones en el numero de copias de genes o translocaciones cromosómicas. En mi proyecto voy a estudiar un sitio frágil concreto del genoma humano, el sitio frágil 3B, que se rompe y pierde con mucha frecuencia en cáncer, especialmente aquellos del sistema digestivo como estómago o esófago. En este sitio frágil se encuentra el gen FHIT que codifica para una molécula poco conocida que participa en el metabolismo de los dinucleótidos. Utilizando CRISPR, las famosas tijeras moleculares, hemos generado modelos celulares y de ratón en los que eliminamos un fragmento de más de un millón de pares de bases, de forma que imitamos en el laboratorio la pérdida del sitio FRA3B, FHIT incluido, que sucede en los tumores de pacientes. Con ellos vamos a estudiar las consecuencias de la pérdida de FHIT aclarando si tiene un papel promotor del cáncer o es un evento “pasajero”. Además, vamos a buscar nuevas estrategias terapéuticas que ataquen preferentemente a las células sin FHIT.
Es decir, responderemos a la pregunta ¿la pérdida de FHIT hace que las células sean más vulnerables a algunos fármacos? De ser así, podríamos aprovechar esa vulnerabilidad y los fármacos identificados destruirían a las células tumorales que alberguen esta alteración, sin dañar a las sanas, reduciendo así los efectos secundarios de la potencial terapia.
Estudio de la respuesta inmunitaria innata frente a metástasis de cáncer colorrectal y aplicación de la inmunoterapia para su tratamiento
El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común diagnosticado en hombres y el segundo en mujeres a nivel mundial, siendo el desarrollo de metástasis la mayor causa de muerte en la mayoría de estos pacientes. Esto es debido a que su diagnóstico a menudo ocurre en etapas tardías, cuando las células tumorales ya se han diseminado a otros lugares del cuerpo. Uno de los sitios mas comunes de metástasis en esta enfermedad es la cavidad peritoneal. Los pacientes con metástasis peritoneales tienen un pronóstico significativamente peor que los pacientes con metástasis en otros lugares, considerándose en la mayoría de los casos una enfermedad terminal, a pesar de los avances que se han producido en su tratamiento en los últimos años.
Con el fin de tratar de manera efectiva las metástasis peritoneales de cáncer colorrectal, es importante conocer los mecanismos celulares que contribuyen a su invasión en la cavidad peritoneal. La cavidad peritoneal posee un sistema inmunitario organizado y eficiente, que puede proporcionar protección contra agresiones tumorales en un ambiente debidamente regulado.
En este sentido, este proyecto tiene como objetivo principal estudiar la respuesta inmunitaria innata que se produce en la cavidad peritoneal frente al establecimiento y desarrollo de las metástasis peritoneales de cáncer colorrectal en un modelo experimental de ratón, con el fin de proporcionar una mejor comprensión de la interacción entre las células tumorales y el sistema inmunitario de la cavidad.
A lo largo de la última década se han adoptado diferentes enfoques para desarrollar nuevos protocolos para el tratamiento de las metástasis tumorales peritoneales mediante inmunoterapia, como alternativa a las estrategias actuales basadas en quimioterapia y cirugías agresivas, estas últimas aptas únicamente para determinados pacientes. Este tratamiento se basa en modificar y modular la actividad del sistema inmunitario para que sea capaz de atacar al cáncer. El desarrollo de la inmunoterapia en cáncer ha proporcionado mejoras significativas para pacientes con cáncer, como el de melanoma o de pulmón, en términos de calidad de vida y supervivencia, pero sigue siendo importante el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas capaces de estimular la respuesta antitumoral de este sistema de defensa.
La inmunoterapia dirigida hacia el sistema inmunitario innato, que es la primera barrera inmunitaria que tiene nuestro cuerpo contra elementos extraños (como una bacteria o un virus), tiene como objetivo, por un lado, revertir la capacidad protumoral de algunas células inmunitarias (macrófagos) con las que el tumor se asocia y utiliza en su beneficio, y por otro, potenciar una respuesta antitumoral específica.
En este sentido, resultados preliminares en este laboratorio indican que la reacción inflamatoria resultante de una infección bacteriana es capaz de bloquear el crecimiento de las metástasis peritoneales de tumores colorrectales. En base a estos resultados, uno de los principales objetivos de la investigación es el desarrollo de protocolos de inmunoterapia destinados a promover la inmunidad antitumoral mediante la activación del sistema inmunitario innato.
Cómo atacar el escudo molecular de las células tumorales resistentes a la terapia contra el cáncer colorrectal
El cáncer es una de las enfermedades más mortales a día de hoy y constituye un desafío clínico para toda nuestra sociedad. Se estima que en la próxima década una de cada dos personas tendrá que enfrentarse en un momento determinado de su vida a las consecuencias de esta, potencialmente mortal, enfermedad. A nivel mundial, el cáncer colorrectal, con origen en el colon o en el recto, es el tercero en incidencia en ambos sexos, después del cáncer de pulmón y el cáncer de mama.
En la mayoría de los casos, las causas exactas de esta enfermedad no se conocen, aún así, se sabe que existen una serie de factores de riesgo que favorecen su aparición. Estos factores incluyen los hábitos alimenticios, factores genéticos, el tabaco, el alcohol y una mayor esperanza de vida; siendo responsables de haber convertido a este tipo de tumor en uno de los cánceres con una mayor tasa de difusión y una incidencia en continuo aumento entre la población.
Aunque en el ámbito clínico se han logrado grandes progresos, el cáncer colorrectal en sus etapas más avanzadas es incurable, siendo este hecho responsable de una mayor tasa de mortalidad en comparación con aquellos casos en estadios menos avanzados. Por este motivo, es crucial aumentar el entendimiento del proceso tumoral, de modo que podamos estar en disposición de proponer soluciones efectivas a la clínica de esta enfermedad.
Tras muchos años de investigación, sabemos que la resistencia a la terapia, uno de los grandes desafíos a los que nos enfrentamos cuando hablamos de cáncer colorrectal en sus fases más avanzadas, se debe en gran parte a la capacidad de los tumores de evolucionar genéticamente y así adquirir nuevas habilidades para sortear los tratamientos quimioterapéuticos actuales. Recientemente, este grupo de investigación ha descubierto la existencia de un escudo molecular presente en las células tumorales, el cual puede ser utilizado por dichas células para resistir a las condiciones más adversas; siendo el tratamiento quimioterapéutico claramente un ejemplo de estas situaciones.
Aunque la mayoría de las células tumorales mueren tras el tratamiento farmacológico, algunas de ellas son capaces de resistir y persistir para dar lugar nuevamente a una masa tumoral en el momento en el que el fármaco es retirado. Es por ello que es crítico eliminar todas las células que forman el tumor para así evitar las temidas recaídas, ya que suelen dar lugar a tumores más agresivos y resistentes, lo que los hace insensibles a los tratamientos disponibles actualmente en la clínica.
Con el objetivo de hacer que las células resistentes sean vulnerables a los tratamientos, este proyecto tiene como finalidad destruir este escudo molecular con un conjunto de herramientas genéticas y farmacológicas, haciendo a dicho tumor tratable. Este hecho proporcionaría una prueba de concepto sobre la importancia de este mecanismo y sobre su potencial uso como una prometedora diana terapéutica, un punto débil al que atacar, para el tratamiento del cáncer colorrectal.
Fármacos innovadores contra la metástasis en cáncer colon
Una vez se diagnostica el cáncer colorrectal y se determina su estadio, en la actualidad, las estrategias terapéuticas existentes están centradas en la combinación de cirugía, radioterapia y/o quimioterapia, así como las denominadas terapias dirigidas. Sin embargo, las opciones terapéuticas para los pacientes con cáncer de colon metastático son aún limitadas.
Las terapias dirigidas están abriendo alternativas para poder tratar a estos pacientes de forma personalizada, lo que ayuda a ser más precisos y eficaces, evitando también efectos secundarios. Sin duda, entender la biología del tumor de cada paciente favorece una mejor selección de tratamiento en cada momento, en función de cómo evoluciona la enfermedad. La identificación de nuevos fármacos contra la metástasis es una estrategia prometedora que tendrá un gran impacto en la esperanza de vida de los pacientes con cáncer metastático, reduciendo la mortalidad y favoreciendo la cronicidad.
Una de las estrategias más innovadoras para el diseño de nuevas terapias se centra en el desarrollo de fármacos que bloquean moléculas implicadas en el proceso de degradación de proteínas, un proceso natural de nuestras células para renovar estos componentes o bien eliminar daños de estos.
Nuestro equipo, estudia el funcionamiento del proceso de metástasis y ha descrito el papel de una innovadora molécula que se plantea como diana terapéutica, un punto débil al que atacar con un tratamiento llamado Hakai (destrucción en japonés).
Esta molécula está implicada en estadios iniciales de la progresión tumoral de cáncer, antes de que las metástasis hayan ocurrido. En los estadios tempranos, las células del tumor dejan de estar unidas entre sí y adquieren la capacidad de moverse y diseminarse por el organismo, pudiendo formar nuevos tumores.
Hakai está implicada en el proceso de degradación de proteínas clave para el mantenimiento e integridad del epitelio (tejido que recubre piel y órganos), donde se originan el 80-90% de todos los tipos de cáncer. Hakai destruye las uniones entre células del epitelio (el tejido que recubre el colon internamente), lo que permite que éstas sean capaces de moverse e invadir otros tejidos y órganos.
El grupo del INIBIC ha identificado nuevas moléculas químicas pequeñas dirigidas contra Hakai, lo que ha sido posible tras muchos años de investigación.
Nuestro grupo se ha enfocado en el diseño de fármacos dirigidos a inhibir la metástasis a través del bloqueo de la molécula Hakai. Estos fármacos inhibidores de la metástasis ya han sido probados en modelos preclínicos de células tumorales y en ratones, lo que nos ha permitido observar su efecto antitumoral y antimetastásico, sin embargo, no conocemos en profundidad su papel en el cáncer de colon.
El proyecto se centra en profundizar en el mecanismo de acción de Hakai y evaluar la eficacia de moléculas innovadoras dirigidas contra esta diana molecular con el fin de poder bloquear la metástasis de cáncer de colon empleando modelos preclínicos bien establecidos en oncología. En la actualidad, la terapia dirigida utilizando moléculas de pequeño tamaño contra el proceso de degradación de proteínas, como el descrito en nuestro proyecto, se considera una de las iniciativas más innovadoras en el desarrollo de fármacos contra el cáncer del nuevo milenio. Dado que las alternativas terapéuticas en pacientes metastáticos son muy limitadas, los resultados de este proyecto representan una gran oportunidad para poder tratar a pacientes metastáticos de cáncer de colon.
BUSCANDO LAS CAUSAS DEL CÁNCER COLORRECTAL EN ADOLESCENTES Y ADULTOS JÓVENES
El cáncer colorrectal (CCR) está disminuyendo en las personas mayores, pero está aumentando en los jóvenes. Este proyecto se enfoca en adolescentes y adultos jóvenes (adolescent and young adult colorectal cancer, AYACRC, 15-39 años). Además de otros factores de riesgo, los factores hereditarios juegan un papel importante en la predisposición de las personas a este cáncer. Existe una clara falta de conocimiento de la causa subyacente en la mayoría de los casos de AYACRC. Este diagnóstico es especialmente traumático a esta edad y representan un reto clínico, siendo sumamente importante ofrecerles un mejor tratamiento y prevención.
Este proyecto quiere identificar el mecanismo subyacente, genético o ambiental, detrás de los casos en jóvenes, mediante el uso de una caracterización genómica completa que incluye el estudio de su ADN y transcriptoma germinales, así como el genoma tumoral y una evaluación en profundidad de los factores ambientales a lo largo de su vida . Se estudiarán 40 pacientes jóvenes. Este proyecto de investigación representa una estrategia integral con un enfoque científico innovador desarrollado por un equipo de investigación experimentado en el campo de la predisposición al CCR, integrando la investigación básica y la investigación clínica.
FUGA ANASTOMÓTICA TRAS LA CIRUGÍA DE CÁNCER DE COLON: ¿PODRÍA SER LA MICROBIOTA LA RESPONSABLE?
El cáncer colorrectal es el tumor maligno más prevalente en España y la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo. Se puede curar mediante cirugía en el 90% de los casos si se detecta en una etapa temprana. Sin embargo, existe una complicación frecuente de la cirugía colorrectal, conocida como “fuga anastomótica colorrectal”. Los pacientes que sufren esta complicación suelen necesitar de una nueva intervención quirúrgica y, en ocasiones, también puede suponer el ingreso en la UCI.
Otra complicación grave es el aumento de la recidiva local del tumor asociada a la fuga anastomótica y su impacto en la salud mental, ya que la presencia de una ostomía (una abertura creada quirúrgicamente en el cuerpo para la descarga de desechos corporales) obliga a cambiar los hábitos de estilo de vida y, en ocasiones, los pacientes y sus familiares nunca se adaptan a esta nueva realidad.
A pesar de los avances y mejoras realizadas en los últimos años en la técnica quirúrgica, la fuga anastomótica todavía aparece en algunos pacientes. ¿Por qué aparece fuga en algunos pacientes y en otros no? ¿Es posible predecir su desarrollo? ¿Podemos modularlo o tratarlo de una forma sencilla y no invasiva? Nuestro estudio tratará de responder a estas cuestiones.
El papel de la microbiota intestinal (bacterias y otros microorganismos de nuestro intestino) en la salud ha generado mucho interés en los últimos años. Nuestra hipótesis es que la microbiota intestinal basal del paciente que va a someterse a una cirugía de colon viene determinada por su estilo de vida (dieta, antibióticos) y puede sufrir cambios importantes por el estrés prequirúrgico y/o por la propia cirugía. Estas modificaciones pueden asociarse con una mayor incidencia de fuga anastomótica. La identificación de bacterias o moléculas derivadas de la microbiota involucradas en la fuga podría ser útil para llevar a cabo un diagnóstico y manejo clínico rápido y personalizado. Además, la modulación de la microbiota intestinal con algo tan simple como unos “probióticos” podría ser una opción interesante para prevenir o tratar la fuga y, con ello, mejorar la salud y esperanza de vida de estos pacientes.
Análisis del microbioma para el desarrollo de biomarcadores no invasivos para el cribado de cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres más comunes. En España, se estima que cada año se diagnostican 40.000 nuevos casos. El objetivo de los programas de cribado poblacional es la detección precoz de tumores junto con la detección y extirpación de lesiones premalignas. Hoy en día, la prueba utilizada para el cribado del CCR es el test de sangre oculta en heces. Desafortunadamente, este test tiene una sensibilidad baja para la detección de lesiones premalignas, de manera que se necesitan nuevas pruebas no invasivas más sensibles para un cribado más efectivo.
En los últimos años el microbioma, es decir los microrganismos (bacterias, virus o hongos) que habitan el cuerpo humano o una parte de él, se ha asociado con la salud y la enfermedad. Cuando nos referimos solo al conjunto de bacterias, se le conoce como bacterioma, mientras que si hablamos de virus, se conoce como viroma. Diversas alteraciones, descritas en el bacterioma del intestino, se asocian con el inicio y la progresión del CCR. También se han detectado variaciones en la abundancia y diversidad de bacterias en heces de pacientes con CCR y lesiones premalignas. A pesar de que el viroma ha sido menos estudiado, se sabe que los virus influyen en el comportamiento de las bacterias, y por lo tanto podría asimismo estar relacionado con el inicio y progresión del CCR.
En este proyecto analizaremos los virus y bacterias del colon y las heces, para comparar los perfiles microbianos entre individuos sanos, pacientes con lesiones premalignas y CCR. De este modo, intentaremos comprender la asociación de estos dos tipos de microorganismos intestinales y el desarrollo del CCR. Si esta asociación es significativa, nos permitirá definir un perfil de virus y bacterias que propicie la detección de CCR y lesiones premalignas. Esta nueva prueba no invasiva de cribado, basada en el viroma y bacterioma, será finalmente validada. Además, los resultados derivados de este proyecto contribuirán a comprender la relación entre las bacterias y los virus con la aparición y desarrollo del CCR, abriendo nuevas oportunidades para el desarrollo de terapias dirigidas al microbioma.
El estudio COLONPREV: comparación de la colonoscopia y la prueba de detección de sangre oculta en heces en la prevención del cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres más frecuentes en los países occidentales, y representa la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer. Es bien conocido que la prueba de detección de sangre en heces y la colonoscopia son estrategias útiles en la prevención del CCR, ya que detectan tumores precoces o su lesión precursora premaligna -el pólipo adenomatoso-. Sin embargo, se desconoce qué estrategia es más efectiva en términos de reducción de la mortalidad asociada a este cáncer.
El objetivo del estudio COLONPREV es investigar la utilidad de ambas estrategias en la prevención del CCR. Este estudio se inició en 8 comunidades autónomas españolas (Aragón, País Vasco, Canarias, Cataluña, Galicia, Madrid, Murcia y Comunidad Valenciana) en junio de 2009, cuando se asignaron al azar 57.404 individuos a recibir, o bien una colonoscopia o un análisis de detección de sangre en heces. Los resultados preliminares en la primera ronda sugirieron que ambas estrategias detectaban un número similar de cánceres, pero la colonoscopia podría detectar más pólipos premalignos. Sin embargo, para conocer su impacto en la mortalidad por CCR era necesario continuar el estudio durante 10 años, período en el cual la detección de sangre en heces debe repetirse cada dos años.
La presente ayuda va dirigida a completar el estudio COLONPREV, ya que se requiere realizar un enorme esfuerzo para recopilar toda la información relacionada con el CCR en una cohorte tan grande de individuos seguida durante más de 10 años. Esta información será fundamental para establecer la mejor estrategia de prevención del CCR y seguir avanzando en nuestro conocimiento de esta grave enfermedad.
DESTRUIR EL ESCUDO MOLECULAR DE LAS CÉLULAS TUMORALES RESISTENTES EN LA TERAPIA DEL CÁNCER COLORRECTAL
El cáncer es una de las enfermedades más mortales de nuestro tiempo y constituye un desafío clínico para toda nuestra sociedad global. Se calcula que en la próxima década, una de cada dos personas tendrá que enfrentar en un momento determinado de su vida las consecuencias de esta enfermedad potencialmente mortal. Es importante destacar que, en el mundo occidental, los hábitos alimenticios y la extensión de la vida han convertido al cáncer colorrectal entre los tipos de cáncer más difusos con una incidencia dentro de la población que aumenta continuamente. Aunque se hayan logrado muchos progresos en la práctica clínica, el cáncer colorrectal en una etapa avanzada aún carece de una solución curativa.
Después de muchas investigaciones, ahora sabemos que la resistencia a la terapia se debe principalmente a la capacidad de los tumores avanzados de evolucionar genéticamente y adquirir nuevas habilidades para eludir los tratamientos quimioterapéuticos. Recientemente nuestro grupo ha descubierto en las células tumorales la existencia de un escudo molecular que algunas células cancerosas pueden utilizar para resistir condiciones adversas. Un tratamiento quimioterapéutico es una de estas afecciones, y aunque la mayoría de las células tumorales mueren después del tratamiento, pocas de ellas pueden resistir y dar lugar nuevamente a una masa tumoral cuando el paciente se retira del tratamiento. Para hacer que las células de resistencia sean vulnerables a los tratamientos, este proyecto tiene como objetivo destruir este escudo molecular con un conjunto de herramientas genéticas y farmacológicas que proporcionarían una prueba de concepto sobre la importancia de este mecanismo como una prometedora diana terapéutica en el cáncer colorrectal y potencialmente otros tipos de cáncer.
ESTUDIO DE ALTA RESOLUCIÓN DE LAS DESIGUALDADES SOCIALES EN CÁNCER EN ESPAÑA
La magnitud del cáncer está aumentando a nivel mundial debido fundamentalmente al envejecimiento de la población. Para hacer frente a esta “epidemia de cáncer”, es esencial profundizar en el estudio de las diferencias geográficas y socioeconómicas en la incidencia del cáncer, la mortalidad y la supervivencia de los pacientes con cáncer.
Estudios de otros países han demostrado que las personas que viven en áreas geográficas socioeconómicamente desfavorecidas tienen más probabilidad de desarrollar o morir de cáncer. Sin embargo, en España las desigualdades sociales en cáncer no están bien documentadas. En este proyecto vamos a estudiar las desigualdades geográficas y socioeconómicas en los resultados del cáncer (en términos de incidencia, mortalidad y supervivencia de los pacientes) mediante un nuevo Índice desarrollado por la Sociedad Española de Epidemiología. En concreto, vamos a caracterizar el coste humano y económico que suponen estas desigualdades en nuestro país utilizando métodos epidemiológicos y estadísticos de vanguardia. Para ello, vamos a utilizar datos de 8 registros de cáncer de población adscritos a la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN) sobre los tres cánceres más frecuentes en nuestro país (pulmón, mama y colorectal) y dos cánceres menos frecuentes (melanoma cutáneo y linfoma no-Hodgkin). Un análisis profundo de las desigualdades sociales y sus posibles causas es valioso porque las desigualdades pueden eliminarse mediante el control de factores de riesgo, mejoras en la atención sanitaria u otras intervenciones. Por lo tanto, esperamos que los resultados de este proyecto vayan a tener implicaciones, tanto para las políticas sociales, como para la organización y la prestación de servicios de atención sanitaria en pacientes con cáncer en España.
Nuevas terapias frente al cáncer de riñón
La medicina personalizada trata de revelar las características del cáncer de cada paciente con el fin de guiar, optimizar y gestionar estrategias terapéuticas específicas más efectivas. Dado que la clasificación molecular del cáncer está empezando a incluirse en la clínica, el hecho de que los tumores individuales muestren una heterogeneidad genómica sustancial, es decir, que dentro del tumor hay células con diferentes características genéticas, tiene profundas implicaciones en los métodos actuales de diagnóstico y tratamiento de cáncer.
De hecho, dado que las biopsias tradicionales proporcionan información limitada sobre el panorama mutacional de cada tumor, la idea de recolectar subconjuntos de células circulantes tumorales (CTCs) que se encuentran en la sangre a través de biopsias líquidas. Las biopsias líquidas son una herramienta en la que a través de extracciones de sangre "no invasivas" de un paciente, se pueden analizar componentes de un tumor, como las CTCs para evaluarlo y determinar rápidamente la estrategia terapéutica apropiada - parece atractiva.
Hasta ahora, sin embargo, los estudios que exploran la importancia clínica de las CTCs se han centrado principalmente en contajes celulares. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que las CTCs conforman una población de células genéticamente distintas, de manera que la incorporación de esta información genética podría aumentar el valor clínico de las CTCs.
De este modo, el objetivo de este proyecto es evaluar la posible correlación de diversidad genómica de CTCs con la progresión tumoral y la supervivencia en cáncer colorrectal. Este proyecto aumentará significativamente nuestro conocimiento sobre el uso de información derivada de CTCs para el manejo de pacientes y la medicina personalizada.
Nanoterapia dirigida de manera específica a células de tumores colorectales
En este proyecto vamos a estudiar a fondo el papel que desempeña un gen llamado DUSP1 en la progresión de uno de los subtipos más agresivos del cáncer de piel, el carcinoma escamoso de piel invasivo.
DUSP1 produce una molécula que desconecta una de las vía muy importante y compleja del organismo (vía de las MAPK quinasas), cuya desregulación puede desencadenar el desarrollo y progresión del cáncer. Nuestros resultados preliminares en modelos animales y en tumores de pacientes, sugieren que para que progresión tumoral tenga lugar, la función de DUSP1 es inhibida por las células tumorales de alguna manera que aun desconocemos.
Así pues, en este proyecto nos proponemos entender cuáles son los mecanismos que utilizan las células tumorales para inhibir DUSP1, provocando el desarrollo del carcinoma escamoso de piel invasivo. Para lograr nuestro objetivo usaremos biopsias de tumor, para obtener líneas celulares derivadas de estos, con el fin de hacer los estudios moleculares genéticos que nos ayuden a entender estos mecanismos de inhibición de DUSP1.
Adicionalmente, vamos a desarrollar un modelo animal, el cual podremos como si de un interruptor se tratase, apagar o encender la función de DUSP1, y de esta forma estudiar en la implicación de este gen tan importante en la progresión carcinomas escamoso de piel invasivo.
Estos potenciales hallazgos nos ayudaran a entender al detalle como se regula DUSP1 para asi identificar nuevos fármacos que restauren la función de DUSP1 en aquellos pacientes que la hubiesen perdido durante el desarrollo del cáncer.
EL PAPEL DE LAS INTERACCIONES ENTRE MOLÉCULAS MEDIADORAS DE LA MUERTE CELULAR Y SU USO COMO DIANA TERAPÉUTICA
El campo de la investigación en oncología requiere de un constante avance para hacer frente a todos los retos que nos presentan la amplia diversidad de tumores. A pesar de que el cáncer es la segunda causa de muerte a nivel mundial y ha habido grandes avances en los últimos años, sigue existiendo la necesidad de identificar y evaluar nuevas dianas terapéuticas, nuevos elementos característicos de los tumores que puedan suponer un punto débil al que atacar. Las moléculas de la familia Bcl-2 participan directamente en la muerte celular. Los diferentes miembros de esta familia interactúan entre sí para decidir el destino de las células en su ciclo de vida. Poder inducir la muerte celular en tumores es un objetivo clave en el ámbito oncológico y su capacidad para evadirla un mecanismo generalizado en el desarrollo tumoral y en la aparición de resistencias a terapias actuales.
Ahora imaginemos que las moléculas Bcl-2 son como porteros que interaccionan entre sí abriendo o cerrando puertas. Dentro de toda la familia hay moléculas que favorecen la apertura de las puertas y otras que las mantienen cerradas. Cuando se abren las puertas se desencadena la muerte celular.
Se ha demostrado que el aumento de la concentración de alguna de estas ‘’moléculas portero’’ que mantienen las puertas cerradas son indicadores de un pronóstico grave y de una menor supervivencia en cáncer y por tanto un posible objetivo al que atacar. Tanto es así, que moléculas que actúan sobre dichos ‘’porteros’’ dan buenos resultados en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer de mama, pulmón, melanoma o colorrectal.
Nuestro grupo de investigación estudia a nivel molecular cual es la función de una región de estas ‘’moléculas portero’’, llamada región transmembrana, y cómo influye en la apertura de puertas y en consecuencia, en la muerte celular.
Cuando las ‘’moléculas portero’’ interaccionan por esta región, las puertas no se abren y no se produce la muerte celular. El grupo ha identificado varias moléculas que se comportan como llaves provocando la apertura de las puertas y desencadenando así la muerte celular. El objetivo del proyecto es avanzar en la caracterización de estas ‘’moléculas llave’’ identificadas por el grupo, evaluando su actividad antitumoral en modelos animales de cáncer de mama y cultivos derivados de pacientes de cáncer de pulmón.
Para ello, primero evaluaremos la actividad quimioterápica de los 4 compuestos identificados como antitumorales. En este momento, se estudiará la efectividad de estos compuestos y su capacidad de desencadenar la muerte celular.
El segundo paso será testar la actividad de las moléculas descritas con otros fármacos antitumorales que ya se usan en clínica. Una vez tengamos las moléculas o las combinaciones de moléculas, si las hubiese, se evaluará su actividad en líneas celulares derivadas de pacientes de cáncer de pulmón y en un modelo de ratón de cáncer de mama.
Por último, también se pretende identificar las mutaciones en las moléculas de la familia Bcl-2 presentes en pacientes, y estudiar cómo afectan al desarrollo de tumores resistentes, para así poder adelantarnos a futuras resistencias.
Degradando a Cdk5 para el tratamiento del cáncer colorrectal
La estrategia más extendida para incidir terapéuticamente sobre una molécula consiste en anular su función, es decir, actuar sobre la capacidad de ésta para activar o inhibir a otras moléculas. Esta estrategia funciona especialmente para una familia de moléculas llamadas quinasas. El sistema de activación de las quinasas funciona como un sistema llave-cerradura de modo que la unión de un sustrato específico (llave) activa la quinasa (abre la cerradura). En cáncer, muchos de los fármacos utilizados consisten en compuestos que se parecen al sustrato natural de una quinasa en cuestión y que igualmente, pueden unirse a ella pero en este caso lo que hacen es bloquearla. Lamentablemente, ni todas las molécuñas que promueven el cáncer son quinasas ni todas las quinasas pueden inhibirse fácilmente.
Un sistema alternativo es el denominado PROTAC que consiste en “señalar” la molécula en cuestión para que ésta sea destruida por mecanismos celulares naturales de degradación. Los sistemas de degradación tienen algunas ventajas frente a los sistemas de inhibición: son independientes de la función que tenga la molécula a la que queremos atacar (diana) y se necesita mucha menos cantidad para que tengan efecto. Esto es porque una vez se degrada la molécula diana, el PROTAC queda libre para señalar otra molécula diana y así sucesivamente, mientras que en el caso de la inhibición, la unión entre el fármaco y la quinasa es irreversible quedando el primero atrapado en esta unión. En otras palabras, el PROTAC es ‘’reutilizable’’ contra varias quinasas y el fármaco es de un solo uso.
En nuestro grupo, hemos estudiado la quinasa Cdk5 y hemos descubierto que está asociada a una mayor agresividad de los tumores colorrectales, algo que otros investigadores ya han descrito en tumores como los de páncreas, mama o próstata. Aunque existen fármacos que la inhiben ninguno es específico, lo limita las posibilidades de incidir sobre Cdk5, porque existe el riesgo de que se ataque a otras moléculas que no son el objetivo y pueden desencadenarse efectos no deseados.
Con la ayuda Semilla de la AECC pondremos a punto una técnica de degradación de Cdk5 mediante la que pretendemos demostrar que el desarrollo de un PROTAC contra Cdk5 es factible y eficaz contra el cáncer colorrectal.
Implicaciones del microambiente tumoral en el cáncer de colon
El cáncer colorrectal (CCR) es un problema importante de salud pública. Más de 1 millón de pacientes son diagnosticados con este tumor cada año a nivel mundial, y más de 500 000 mueren a causa de la enfermedad. El pronóstico de los pacientes con cáncer colorrectal ha mejorado durante las últimas décadas. La supervivencia a los 5 años ha alcanzado casi el 65% en los países desarrollados.
Sin embargo, no podemos predecir cuál será la respuesta de los pacientes al tratamiento. De hecho, una proporción considerable de estos pacientes no se benefician de la quimioterapia y casi el 50% de ellos desarrollarán metástasis a pesar de recibir un tratamiento óptimo inicial. Este es un problema importante, especialmente para los pacientes en estadios más avanzados y en los que la cirugía seguida de tratamiento quimioterápico es el tratamiento recomendado. La identificación de nuevos indicadores que nos ayuden a predecir y conocer el pronóstico de cada paciente nos podría ayudar a identificar a los pacientes con alto riesgo de recaída y establecer opciones terapéuticas innovadoras para optimizar el tratamiento adyuvante.
Este proyecto tiene como objetivo comprender qué mecanismos son utilizados por las células tumorales para hacerse resistentes a la terapia e identificar la potencial resistencia del paciente antes de iniciar el tratamiento. Esperamos que las herramientas de diagnóstico derivadas de nuestros hallazgos ayuden a racionalizar el uso de la quimioterapia. Este conocimiento se aprovechará para desarrollar nuevas estrategias que guíen el tratamiento del paciente con cáncer colorrectal.
Resultados destacados:
Desarrollo de anticuerpos para la inmunoterapia del cáncer
Existen diversos procesos por los cuales las células del sistema inmunitario pueden detectar células cancerosas para su eliminación. Como contrapartida, las células del cáncer desarrollan estrategias para no ser reconocidas y evadir la respuesta del sistema inmunitario. Este proceso de inmunosupresión se lleva a cabo gracias a la unión de ciertas moléculas en la superficie entre ambos tipos celulares.
Los anticuerpos son moléculas producidas por células inmunes que reconocen y unen de manera específica otras moléculas diana (por ejemplo de la superficie de un tumor). Los anticuerpos pueden generarse en el laboratorio frente a moléculas que impiden la actividad del sistema inmunitaria para bloquearlas, y por tanto funcionar como herramientas terapéuticas.
En el presente proyecto se propone el desarrollo de un nuevo anticuerpo biespecífico (une dos moléculas diana diferentes) para bloquear dos mecanismos diferentes que existen en los tumores para suprimir al sistema inmunitario, en concreto en cáncer de colon. De esta manera, podremos evitar la supresión de nuestro propio sistema inmunitario y promover su acción antitumoral. El objetivo final del proyecto es el desarrollo de un anticuerpo candidato para su futuro desarrollo clínico. Además, el desarrollo de un anticuerpo biespecífico ofrece ventajas en términos de coste y producción.
Diseño y caracterización de inhibidores de fascina para el bloqueo de la invasión y la metástasis en cáncer colorrectal
Durante los últimos 10 años y gracias a cuatro proyectos consecutivos financiados por el ISCIII (PI08-1210, PI12-1232, PI15-0626 y PI18-0144) nuestro grupo de investigación caracterizado desde el punto de vista clinicopatológico y molecular el adenocarcinoma serrado, un subtipo de cáncer colorrectal (CCR) reconocido por la OMS con peor pronóstico que el carcinoma convencional y que supone alrededor del 10% del CCR. Fruto de estos estudios se ha encontrado que la fascina, una proteína que interviene en la formación de haces de actina necesarios para que la célula tumoral adquiera fenotipo invasor, se sobreexpresa en el SAC, es un marcador de mal pronóstico en CCR y una diana terapéutica emergente. Además, los dos últimos proyectos financiado por el ISCIII nos ha permitido, empleando cribado de librerías in silico, identificar dos interesantes compuestos y demostrar que se unen a la fascina y bloquean la capacidad de la célula de cáncer colorrectal de migrar y de invadir empleando diferentes ensayos in vitro e in vivo.
En el presente proyecto buscamos mejorar la capacidad inhibidora de estos compuestos que se encuentran en fase patente mediante modificaciones químicas que aumenten su afinidad por la fascina, ensayarlos en modelos murinos y organoides de cáncer colorrectal humanos y probar sus efectos en mutantes puntuales de la fascina. Paralelamente y en colaboración con una industria de síntesis química española realizaremos modificaciones sobre un compuesto químico patentado anti-fascina en el que hemos demostrado actividad anti-invasora in vitro e in vivo. Así mismo trataremos de estandarizar la detección sérica de fascina en pacientes con cáncer con el fin de establecer un posible marcador con valor predictivo.
Terapia de células T en combinación con tratamientos anti-PD1 y anti-óxido nítrico para estimular la respuesta inmune frente al cáncer colorrectal pobremente inmunogénico
Este proyecto de investigación está enfocado al cáncer colorrectal, que es la segunda causa de muerte por cáncer en España, y en concreto en el desarrollo de la inmunoterapia para el tratamiento de esta enfermedad. La inmunoterapia es un tipo de tratamiento dirigido a estimular las defensas naturales del cuerpo a fin de combatir el cáncer. Sin embargo, al contrario que en otros tumores como el cáncer de piel o el de pulmón, las posibilidades de usar estos tratamientos en cáncer de colon son todavía muy limitadas, y solamente unos pocos pacientes podrían verse beneficiados.
Por tanto, el objetivo principal que perseguimos en este proyecto de investigación es mejorar el éxito de estas terapias combatiendo los mecanismos que el tumor usa para escapar de las defensas del organismo. Para ello utilizaremos modelos preclínicos que nos permitirán el uso y la evaluación de terapias combinadas en presencia de muestras de tumor y células inmunes de pacientes con cáncer colorrectal.
Efecto preventivo de la diabetes en el cáncer de próstata
En la mayoría de los tumores, los pacientes diabéticos presentan un peor pronóstico. Sin embargo, en los pacientes con cáncer de próstata la diabétes parece tener una función preventiva. En este proyecto utilizaré modelos celulares, modelos animales y muestras de pacientes para desentrañar los mecanismos moleculares que explican esta relación y compararlos con los que aparecen en otro modelo de cáncer hormo-dependiente: el cáncer de mama.
El microbioma como marcador para la predicción de la respuesta a las terapias en cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal representa uno de los tumores de mayor incidencia en España. La supervivencia de los pacientes dependerá principalmente del estadío en el que se encuentra el tumor y de la respuesta a los tratamientos. Por lo que, tanto el diagnóstico precoz y como el empleo de terapias eficaces son esenciales para aumentar la probablidad de éxito frente al cáncer. Numerosos estudios han demostrado que el microbioma humano (que es el conjunto de microorganismos que habitan en nuestro cuerpo) influye sobre el inicio, la progresión y el desarrollo del cáncer y con la respuesta a las terapias antitumorales, de tal forma que un microbioma sano y en perfecto equilibrio va ayudar en la prevención del cáncer, mientras que un microbioma alterado puede promover el desarrollo de tumores.
Así, el objetivo principal de mi tesis doctoral consiste en establecer qué papel juegan los microorganismos que habitan en nuestro intestino y en nuestra cavidad oral en la respuesta a las terapias que se emplean para tratar el cáncer colorrectal.
De esta forma, podremos conocer los principales organismos asociados al desarrollo de este tipo de cáncer, colaborando en sus prevención y tratamientos y avanzando hacia la medicina oncológica personalizada con base microbiana.
Caracterización de genes de cáncer colorrectal hereditario mediante organoides de colon modificados genéticamente
El cáncer colorrectal es uno de los tumores más prevalentes en los países industrializados. Aunque la mayoría de los casos se deben a factores ambientales o estilo de vida, un 13% de los casos tiene un componente hereditario. Los casos de cáncer hereditario se explican por mutaciones en los genes que causan la predisposición al cáncer y se transmiten de una generación a otra.
Sin embargo, en un 60% de los casos se desconoce la causa genética de la enfermedad y, por tanto, la identificación de nuevos genes de predisposición es uno de los mayores retos en cáncer colorrectal hereditario. Los métodos utilizados actualmente para testar el papel (evaluación funcional) que juegan los nuevos genes candidatos, carecen de relevancia clínica porque los modelos celulares utilizados son inadecuados.
En este proyecto proponemos identificar nuevos genes relacionados en cáncer colorrectal hereditario estudiando el ADN en familias con cáncer colorrectal hereditario sin causa conocida de la enfermedad, seguido de su evaluación funcional en organoides derivados de tejido colorrectal. Estos organoides se obtendrán del cultivo de células derivadas de la mucosa del colon de individuos sanos y representan el parecido más cercano a la célula de origen del cáncer colorrectal. Los organoides se modificarán genéticamente para emular las alteraciones genéticas encontradas en los pacientes. El efecto de estas alteraciones sobre el organoide se analizará mediante la modificación de las condiciones de cultivo o el análisis de la acumulación de mutaciones.
Estudio del cáncer mediante imágenes en 3D y organoides derivados de pacientes
En el desarrollo de nuevas terapias en cáncer es necesario mejorar el conocimiento sobre la heterogeneidad de las células. Esto requiere estudiar la respuesta de las células a nivel individual y no de forma generalizada en el tumor, para observar cuáles son las células del tumor que pueden ser responsables de la resistencia a determinados fármacos.
El uso de modelos 3D de cáncer como los organoides derivados de muestras de pacientes, un nuevo modelo de cultivo celular que mimetiza el tumor del paciente, sirve para analizar mejor su complejidad y su respuesta a los tratamientos en función de sus características y las del paciente. A pesar de las oportunidades que plantean estos modelos, también tienen sus limitaciones.
Nuestro objetivo es mejorar esta herramienta mediante el estudio y optimización de técnicas para el cultivo de células y preparaciones de muestras. Con este proyecto acelerador queremos analizar cuáles son las células que se pueden destruir utilizando quimioterapia, y cuales son aquellas que resisten al tratamiento. Además, estudiaremos la influencia del ambiente que rodea al tumor (microambiente) en la capacidad de resistencia de estas últimas. Esta investigación permitirá conocer mejor la biología del cáncer y abrir posibilidades para el desarrollo de mejores herramientas de estudio, así como de posibles nuevos fármacos.
Resultados destacados:
Los factores ZEB como marcadores y dianas de tratamiento en el cáncer colorrectal (CCR)
El cáncer colorrectal es la segunda causa de cáncer en España. La diabetes y la obesidad se asocian con frecuencia con una mayor incidencia y peores resultados en muchos cánceres.
Las células tumorales del cáncer colorrectal tienen un metabolismo anormal en comparación con las células de colon normales. Nuestro grupo y otros han identificado previamente el papel de una molécula, llamada ZEB1, en la evolución del CCR hacia la metástasis. Esta molécula promueve un peor resultado de los tumores colorrectales al unirse a otra molécula llamada CtBP, que actúa como un barómetro del estado metabólico de las células.
Este proyecto estudiará cómo las moléculas ZEB inducen y regulan el metabolismo anormal de las células tumorales. El logro de los objetivos de este proyecto establecerá dichas moléculas como signos que permitirían predecir mejor el pronóstico y la respuesta al tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal. Además, la disección de los mecanismos por los cuales las moléculas ZEB están involucradas en el metabolismo anormal de las células tumorales, podría ayudar a diseñar terapias mejor dirigidas y personalizadas en este tipo de tumores.
Métodos mínimamente y no invasivos para la detección temprana y / o la progresión del cáncer colorrectal.
La mortalidad del cáncer de colon está altamente asociada con la recaída del tumor y la enfermedad metastásica (50-70%). A pesar de los impresionantes avances con tratamientos novedosos, el éxito de esas estrategias se basa en la detección temprana de las recaídas.
Los enfoques no invasivos ofrecen una gran oportunidad para mejorar esto, ya que los tumores malignos liberan ADN libre en el torrente sanguíneo. El análisis de estos ‘’rastros biológicos’’ del cáncer, puede tener implicaciones importantes en el cambio hacia la medicina personalizada para diagnosticar y/o hacer un seguimiento de cómo evolucionan los tumores malignos.
En este proyecto, proponemos evaluar la viabilidad clínica de seguir la progresión del tumor de una manera personalizada a partir de una muestra de sangre. En caso de obtener resultados positivos, se justificaría llevar a cabo estudios más amplios para demostrar la validez clínica y la utilidad de este enfoque. Además, este seguimiento dinámico podría ayudar a los médicos a ajustar mejor y más temprano el tratamiento y mejorar la vigilancia de los pacientes con cáncer de colon.
Resultados destacados:
Identificación del mejor tratamiento para cada paciente específico
Debido a la heterogeneidad intratumoral y entre pacientes la identificación del mejor tratamiento para cada paciente en concreto es compleja, es por ello que estamos llevando a cabo un proyecto que consiste en el desarrollo de tumores de pacientes in vitro para evaluar la sensibilidad o resistencia a los tratamientos, con la finalidad de identificar el mejor tratamiento para cada paciente específico y así mejorar la respuesta a los tratamientos de los pacientes con cáncer.
Resultados destacados:
Estudio de cómo algunas quimioterapias causan daño al ADN en cáncer colorrectal
Este proyecto busca estudiar el cáncer de colon, en concreto un tipo de quimioterapias basadas en el uso de agentes alquilantes. Estos agentes actúan dañando el ADN de las células tumorales.
Por un lado, queremos estudiar cómo se produce este daño y los genes de las células que se ven afectados, pero también queremos aprender más acerca de los mecanismos que tienen las células del tumor para reparar este daño producido por el tratamiento y ser resistentes al mismo. Creemos que con este estudio vamos a poder describir biomarcadores que nos pueden ayudar a predecir la respuesta que van a tener los pacientes a este tipo de quimioterapias, además de los efectos a largo plazo que van a tener las mismas. Todo ello, permitirá abordar posibles terapias personalizadas en cáncer de colon y profundizar en el conocimiento de los efectos secundarios a largo plazo de los agentes alquilantes utilizados en quimioterapia para pacientes de cáncer.
Marcadores genéticos y metabolómicos para la medicina de precisión en cáncer
El cáncer aparece principalmente en la vejez, por lo que la edad se considera un factor de riesgo importante para desarrollar cáncer. Sin embargo, hay varios otros factores de riesgo de cáncer que son conocidos y que tienen diferentes probabilidades de causar cáncer. Algunos ejemplos son los antecedentes familiares (predisposición genética), el tabaquismo, la exposición a ciertos productos químicos, dietas, hormonas, etc. En este proyecto, nuestro objetivo es evaluar la asociación de un gran número de factores conocidos y desconocidos con el cáncer y, más importante, utilizarlos en sinergia para estimar y cuantificar el riesgo de las personas de desarrollar cáncer.
Para poder hacer eso, debemos estudiar a un gran número de personas, tanto sanas como con cáncer, y tener datos completos sobre los factores de riesgo.
Somos un consorcio consolidado de institutos de investigación a través de 12 provincias españolas en posesión de muestras biológicas, datos epidemiológicos y de dieta de 6008 individuos con cánceres comunes (colorrectal, mama, estómago, próstata y leucemia linfocítica crónica) y 4098 controles poblacionales. Con esta ayuda, podríamos obtener datos valiosos sobre genética (genotipado) y metabolómica para completar nuestra gran base de datos y realizar estudios de modelos de riesgo utilizando análisis bioinformáticos. El objetivo final es identificar biomarcadores clave que se podrían usar en el cribado poblacional y ayudar a identificar a las personas con mayor riesgo de desarrollar uno de los cinco canceres estudiados. Actuar con mayor eficacia antes de que el cáncer aparezca o cuando se encuentra en sus estadios iniciales no sólo disminuiría la morbilidad y el impacto social, sino que también reduciría el costo sanitario en nuestra población que envejece.
CARACTERIZACIÓN DE GENES DE CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO MEDIANTE ORGANOIDES DE COLON MODIFICADOS GENÉTICAMENTE
El cáncer colorrectal es uno de los tumores más prevalentes en los países industrializados. Aunque la mayoría de los casos se deben a factores ambientales o estilo de vida, un 13% de los casos tiene un componente hereditario. Los casos de cáncer hereditario se explican por mutaciones en los genes que causan la predisposición al cáncer y se transmiten de una generación a otra.
Sin embargo, en un 60% de los casos se desconoce la causa genética de la enfermedad y, por tanto, la identificación de nuevos genes de predisposición es uno de los mayores retos en cáncer colorrectal hereditario. Los métodos utilizados actualmente para testar el papel (evaluación funcional) que juegan los nuevos genes candidatos, carecen de relevancia clínica porque los modelos celulares utilizados son inadecuados.
En este proyecto proponemos identificar nuevos genes relacionados en cáncer colorrectal hereditario estudiando el ADN en familias con cáncer colorrectal hereditario sin causa conocida de la enfermedad, seguido de su evaluación funcional en organoides derivados de tejido colorrectal. Estos organoides se obtendrán del cultivo de células derivadas de la mucosa del colon de individuos sanos y representan el parecido más cercano a la célula de origen del cáncer colorrectal.
Los organoides se modificarán genéticamente para emular las alteraciones genéticas encontradas en los pacientes. El efecto de estas alteraciones sobre el organoide se analizará mediante la modificación de las condiciones de cultivo o el análisis de la acumulación de mutaciones.
Estudio del papel de las fosfatasas en los procesos metástaticos asociados al cáncer colorectal
El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los tipos de cáncer más comunes en los países occidentales, siendo la segunda causa más frecuente de muerte relacionada con esta enfermedad. En la mayoría de los pacientes la muerte se produce debido a las metástasis originadas por el tumor primario, en órganos distantes tales como el hígado o el pulmón.
La finalidad concreta de este proyecto es identificar dentro de una familia de proteínas denominada fosfatasas, aquellas que podrían estar regulando el proceso metastático asociado al cáncer colorrectal, en concreto en los tumores metastáticos con la mutación en el oncogén denominado KRAS, debido a que para este tipo de tumores todavía no existen terapias especificas aplicables en clínica.
En consecuencia, los resultados de este proyecto nos proporcionaran un mejor entendimiento de los procesos metastáticos asociados al cáncer colorrectal, así como la identificación de nuevas dianas terapéuticas