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Nuevas estrategias para predecir y revertir la resistencia terapéutica en cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal es la segunda causa de muerte por cáncer en Europa. Actualmente, el tratamiento de la enfermedad consiste en cirugía combinada con radioterapia y/o quimioterapia. A pesar de su demostrada eficacia, la frecuencia de recaída tras un tratamiento adecuado en este tipo de cáncer varía en función del estadio tumoral, siendo alrededor del 25-30% en los tumores menos agresivos (estadio II) y hasta 30-50% en los más avanzados (estadios III y IV).
Una de las razones principales de recaída es que los tratamientos quimioterapéuticos funcionan de una manera parcial en la eliminación de células tumorales que se encuentran en estados menos proliferativos o quiescentes/durmientes. De hecho, la mayoría de los tumores contienen una proporción variable de estas células quiescentes (incluidas las llamadas células madre tumorales), que son resistentes a los tratamientos y se cree que tiene una importancia clave en la recaída del tumor y la metástasis.
La capacidad de las células intestinales adultas para convertirse en células más jóvenes que adquieren características de células embrionarias, un tipo de células menos maduras, depende de un factor denominado YAP1, una molécula que se ha identificado como un mecanismo fundamental en la regeneración del intestino después de un daño. Profundizando en la hipótesis propuesta por múltiples estudios de que el crecimiento tumoral imita los mecanismos de regeneración normal, se ha demostrado que las células tumorales que reciben dosis no letales de quimioterapia son capaces de convertirse en células menos maduras, utilizando el factor YAP1, que les proporciona una mayor actividad metastática.
Gracias a las nuevas herramientas bioinformáticas que permiten el estudio de datos de la actividad de los genes a gran escala, este grupo de investigación ha observado que los pacientes con tumores colorrectales que poseen características más jóvenes tienen un peor pronóstico, tanto en lo que se refiere a la probabilidad de recaída como a su supervivencia.
En este contexto, los objetivo principales del proyecto son:
1) Dilucidar los mecanismos moleculares que imponen la conversión en células más jóvenes y el estado quiescente/durmiente en las células de cáncer colorrectal tras tratamientos con quimioterapia.
2) Identificar los cambios que se producen en las células que despiertan del estado latente y producen las metástasis.
3) Utilizar dicha información para proponer nuevos indicadores (biomarcadores) del pronóstico y la respuesta a los tratamientos.
En paralelo, se pretende establecer una prueba molecular sencilla que pueda implementarse en la practica clínica para determinar la conversión en tumores humanos y proponer y validar nuevas estrategias terapéuticas para la erradicación de poblaciones tumorales que han adquirido las características jóvenes.