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Exploración de la hiperactivación oncogénica como nueva estrategia terapéutica en Linfoma de las Células del Manto
El linfoma de células del manto (LCM) es un cáncer agresivo caracterizado por aleraciones en los cromosomas que conduce a la sobreproducción de una proteína llamada ciclina D1, que promueve el crecimiento celular. A pesar de los avances recientes, el LCM es incurable y es necesario desarrollar nuevas terapias e identificar debilidades de las células tumorales. Las células tumorales adquieren muchas alteraciones genéticas, pero en algunos tumores pueden exhibir dependencia en un solo oncogén (adicción oncogénica) para proliferar sostenidamente. Además, pueden ver comprometida su viabilidad por una hiperactivación oncogénica. Así, la activación oncogénica ha de presentar los niveles justos para preservar la viabilidad celular. En este proyecto exploraremos este concepto y su posible explotación para generar letalidad sintética (dos alteraciones genéticas independientes no letales se convierten en deletéreas cuando ocurren en la misma célula) como una estrategia novedosa para el tratamiento del LCM. Se ha descrito que las células del LCM son sensibles a inhibidores de GSK3β e hipotetizamos que sería por la acumulación de la proteína oncogénica β-catenina en células que ya presentan niveles altos de ciclina D1. La inducción farmacológica de una hiperactivación oncogénica creará un estrés genómico que podría comprometer la viabilidad de las células tumorales. Además, nos permitirá sensibilizarlas y generar letalidad sintética mediante fármacos que incrementen el estrés genómico, y establecer si la maquinaria transcripcional y de replicación del ADN son potenciales dianas terapéuticas. Finalmente, analizando tumores primarios, identificaremos biomarcadores para distinguir pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de esta aproximación terapéutica, llevando a un manejo personalizado del LCM.