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Cáncer de próstata
Proyectos actualmente en desarrollo:
Estudio de la resistencia a la castración en cáncer de próstata para el diseño de nuevas terapias dirigidas
El cáncer de próstata es la quinta causa de muerte por cáncer en el mundo (datos obtenidos de la OMS), la segunda en la población masculina. La resistencia a la terapia más usada, la castración, puede dar lugar a metástasis, que es la principal causa de mortalidad en el cáncer de próstata. En esta propuesta, planteamos la hipótesis de que las células tumorales experimentan rápidos cambios adaptativos que les permiten prosperar en nuestro organismo. Si entendemos cuáles son las herramientas que utilizará una célula tumoral en el curso de la progresión de la enfermedad para sobrevivir a la terapia, podremos desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. En este sentido, nuestra propuesta de usar modelos de ratón que recapitulen fielmente el cáncer de próstata resistente a la castración, junto con tecnologías de última generación de alta resolución podría traducirse en el diseño de una nueva generación de terapias dirigidas.
Mimetizar el efecto de supresión tumoral en cáncer de próstata inducido por la pérdida del gen PGC1α
El avance en el tratamiento del cáncer se basa en tres pilares de la medicina de precisión: la detección precoz, el tratamiento dirigido según las características moleculares del tumor y la capacidad de identificar a los pacientes que desarrollarán una enfermedad agresiva. En el cáncer de próstata, la mortalidad es debida principalmente a la metástasis y no hay alternativas terapéuticas porque no conocemos los aspectos biológicos de este proceso.
La Dra. Torrano y colegas patentaron un nuevo método para predecir el cáncer de próstata agresivo basado en la activación del gen PGC1α. El laboratorio de la Dra. Torrano ha mostrado que la ausencia de PGC1α está asociada a signos de agresividad caracterizados por la actividad de un oncogén, MYC, para el que afortunadamente existen estrategias terapéuticas testadas en otros tipos tumorales. En nuestro proyecto abordamos el potencial uso de estas estrategias terapéuticas para reducir la agresividad del cáncer de próstata.
Explorando nuevas fronteras en el cáncer de próstata metastásico
El cáncer de próstata es el tipo de tumor más común en hombres y la segunda causa de muerte por cáncer en este grupo. La gravedad y las complicaciones del cáncer de próstata se deben en gran parte a su capacidad para extenderse a otras partes del cuerpo. Entender cómo y por qué ocurre esta metástasis es crucial, ya que los tratamientos actuales no siempre son efectivos para los casos avanzados.
Aunque la mayoría de los hombres son diagnosticados cuando el cáncer aún está localizado, entre el 5% y el 10% ya tienen metástasis al momento del diagnóstico. Este pequeño grupo de pacientes representa hasta la mitad de las muertes por cáncer de próstata. Dado que estas metástasis se desarrollan sin haber sido influenciadas por tratamientos previos, tenemos una oportunidad única para estudiar los factores que impulsan la metástasis del cáncer.
Nuestro proyecto se centrará en analizar estos casos específicos de cáncer de próstata metastásico, utilizando técnicas de análisis de datos masivos. Los resultados de nuestra investigación podrían ayudar a clasificar mejor a los pacientes y a tomar decisiones clínicas más informadas, mejorando así el tratamiento del cáncer de próstata y entendiendo su capacidad metastásica.
Las nanopartículas como agentes diagnóstico y terapéutico para una radioterapia más eficaz y personalizada
Durante las últimas décadas, la radioterapia ha aumentado sus prestaciones frente a otras técnicas en el tratamiento del cáncer. Esto se ha producido por sí misma, o en combinación con la quimioterapia, la cirugía y/o la inmunoterapia. Gracias a la evolución tecnológica asociada, así como a un mayor concurso de la imagen en la planificación, la precisión de la irradiación ha mejorado considerablemente, colimando el haz con mayor eficacia sobre el tumor, protegiendo a la vez los órganos sanos involucrados. A pesar de este logro, una misma dosis de tratamiento ofrece resultados diferentes sobre cada paciente. La tecnología a nuestra disposición pudiera estar siendo infrautilizada porque prescribimos la dosis y definimos la lesión a tratar basándonos en la experiencia promediada estadísticamente a partir de un mismo tratamiento a una población de pacientes, en lugar de hacerlo de manera más individualizada.
Este proyecto pretende mejorar los resultados de la radioterapia incorporando nanopartículas basadas en un elemento como el oro que, por un lado, permita determinar mejor dónde está la lesión en imagen radiológica a determinadas concentraciones y, por otro, pueda potenciar el efecto de la radiación sobre las células tumorales que captarían estas nanopartículas con mayor avidez que las células sanas. De esta manera, podríamos mejorar el diagnóstico circunscribiendo con mayor precisión dónde está la lesión en cada paciente y además, potenciar el efecto radiobiológico a nivel celular, permitiendo elevar la dosis terapéutica sin miedo a dañar con la radiación los tejidos sanos circundantes.
Estudio de la maquinaria que regula el acceso a la información genética, y su relevancia en cáncer
Mi proyecto se centra en el estudio de la maquinaria encargada de regular el acceso a la información genética, o ADN, es decir, el libro de instrucciones de las células. La información genética tiene que estar accesible en momentos clave, como cuando las células se dividen o reparan errores. El mal funcionamiento de la maquinaria que regula esto se relaciona con distintos tipos de cáncer, entre ellos mama, ovario, colon y próstata. Sin embargo, aunque hay una conexión clara entre la ausencia o el mal funcionamiento de esta maquinaria y distintos procesos tumorales, se desconocen los detalles. La principal razón es que prácticamente no existe información de la arquitectura o estructura de esta maquinaria, en concreto cómo se unen los distintos componentes, cómo actúan sobre el ADN y cómo se regulan. Por eso, el objetivo general de este proyecto de investigación básica es entender, a través de su arquitectura, cómo funciona esta maquinaria y cómo se regula, utilizando la microscopía electrónica. Conociendo en detalle la estructura de esta maquinaria podremos localizar con precisión los defectos relacionados con el desarrollo de cáncer y entenderemos por qué se producen. Este conocimiento pondrá las bases para una investigación más aplicada, en la que se tratará de reparar o suplir estos defectos. En conjunto esto permitirá, en un futuro, abrir posibilidades terapéuticas completamente nuevas.
Desarrollo de nuevas herramientas para mejorar las terapias de protonterapia en cáncer
La protonterapia es un tipo de radioterapia externa que utiliza protones en lugar de fotones de rayos X para tratar el cáncer. A diferencia de la radioterapia convencional, un haz de protones tiene la capacidad de depositar su energía en un volumen muy específico, alcanzando al tumor con mucha más precisión. Esta propiedad de los protones supone una ventaja significativa ya que permite minimizar la dosis de radiación recibida por los tejidos sanos adyacentes al tumor, lo que se traduce en una disminución significativa en la probabilidad de efectos secundarios a largo plazo. Esta "puntería" la convierte en una técnica especialmente indicada para tratar tumores que se encuentran cercanos a órganos radiosensibles como ocurre con el cáncer pediátrico, de próstata o próximo al sistema nervioso; siendo precisamente en el tratamiento de estos tipos de cáncer donde esta investigación espera poder contribuir.
Sin embargo, actualmente carecemos de un modo preciso de medir el rango de penetración del haz de protones y dónde se detiene completamente, limitando la utilización óptima del tratamiento. Mi trabajo consistirá en el desarrollo de una tecnología específica basada en carburo de silicio (un resistente material semiconductor) que permita medir el perfil de deposición de energía del haz de manera precisa hasta su deposición completa para confirmar la no interacción con las células sanas que estamos tratando de preservar. La investigación se desarrollará principalmente en el Hospital Marqués de Valdecilla, pero con el claro objetivo de expandir cualquier resultado exitoso al resto de centros españoles e incluso internacionales.
Desarrollo de un nuevo método para la detección precoz de cáncer de próstata
El cáncer de próstata es el tipo de tumor más común en hombres y constituye la segunda causa de mortalidad por cáncer en el género masculino. Actualmente, la prueba principal para su diagnóstico es el análisis de PSA (antígeno prostático específico) en sangre, pero su fiabilidad es limitada. Por este motivo, nuestro proyecto se enfoca en diseñar un test preciso, rápido y sencillo que permita el diagnóstico temprano del cáncer de próstata mediante un simple análisis de sangre, asegurando su accesibilidad para todos los pacientes.
Para alcanzar esta meta, hemos desarrollado en nuestro laboratorio un test de anticuerpos innovador, utilizando un antígeno de diseño. El objetivo principal de este proyecto es validar el sensor, asegurándonos de que sea capaz de reconocer de manera eficiente los anticuerpos característicos del cáncer de próstata y distinguir entre pacientes con la enfermedad y voluntarios sanos. Para lograrlo, emplearemos un número significativo de muestras de pacientes con cáncer y de voluntarios sin la enfermedad. Además, nuestro propósito incluye desarrollar un prototipo que pueda ser utilizado directamente en la práctica clínica, facilitando su implementación y uso para el beneficio de los pacientes y profesionales de la salud.
Con este proyecto, aspiramos a mejorar significativamente la detección temprana del cáncer de próstata y, en última instancia, contribuir a mejorar el pronóstico y la calidad de vida de quienes se vean afectados por esta enfermedad.
Cómo potenciar los tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer modulando las células del sistema inmunitario y la obtención de lípidos
La inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento contra el cáncer, sin embargo todavía no es del todo efectiva en la totalidad de los pacientes. La eficacia de la inmunoterapia depende de la presencia de un tipo de célula del sistema inmunitario llamadas linfocitos T en tumores, y de la actividad de los macrófagos, otras células del sistema inmunitario.
En nuestras investigaciones hemos descubierto que la presencia de un tipo muy concreto de macrófagos (macrófagos que están cargados de lípidos) favorecen la progresión del tumor y la resistencia al tratamiento con inmunoterapia. Nuestro proyecto se centra en encontrar formas de impedir que estos macrófagos "fagociten" lípidos, con el fin de favorecer la respuesta de la inmunoterapia, y esto lo vamos a hacer con varias aproximaciones, entre ellas modificando nuestra dieta.
Cáncer de próstata localizado: ¿qué tratamiento escoger?
La mayoría de los pacientes con cáncer de próstata son diagnosticados en etapas tempranas y su supervivencia es muy alta; aunque muchos sufrirán efectos secundarios de los tratamientos (disfunción sexual, incontinencia, molestias intestinales…). Actualmente, a los pacientes se les da la opción de participar en la decisión entre alternativas de tratamiento muy diferentes, desde la cirugía hasta la vigilancia activa. Sin embargo, no todos los pacientes reciben la misma información para tomar la decisión más acorde con sus preferencias y estilo de vida.
Para conocer los efectos secundarios de los tratamientos se plantea recoger la información directamente de los pacientes participantes en dos de los estudios del ‘Grupo Multicéntrico Español de Cáncer de Próstata Localizado’:
Uno con pacientes reclutados en 2003-2005, que fueron tratados con modalidades tradicionales (cirugía abierta, radioterapia externa, braquiterapia).
Otro con pacientes reclutados en 2013-2019, tratados con nuevas modalidades de tratamiento (vigilancia activa, cirugía robótica, radioterapia de intensidad modulada o braquiterapia diseñada en tiempo real).
Con la evidencia científica disponible, e incluyendo los resultados de los dos estudios mencionados, se pretende construir una herramienta que ayude en la toma de decisiones sobre el tratamiento a futuros pacientes diagnosticados de cáncer de próstata localizado en nuestro país. Para facilitar el uso de esta herramienta de ayuda, se propone desarrollar una App (para Smartphones, tablets y ordenadores).
El proyecto incluirá tanto a pacientes como a profesionales sanitarios para conseguir que los resultados sean realmente útiles para tomar decisiones compartidas, mejorar la comunicación y la satisfacción.
Estudiando cómo programas metabólicos “Redecoran” el hogar de las células cancerosas para controlar su agresividad
Las células tienen dos modos principales de regular su comportamiento:
- un modo basado en alteraciones en su genoma (mutaciones), o lo que sería cambiar la estructura y distribución de su hogar
- un modo dinámico y plástico (epigenética),o lo que representaríamos como la redecoración de su hogar.
Aunque ambos modos tienen repercusión en su comportamiento y agresividad, las mutaciones son irreversibles, mientras que los cambios epigenéticos pueden responder rápidamente a cambios en el entorno, como un tratamiento.
Este proyecto propone investigar los fundamentos de la regulación de un tipo de "redecoración" que se denomina procesamiento alternativo de RNA o Splicing. Además, nos enfocamos en el estudio de cambios en el metabolismo de las células de cáncer, un campo que ha generado una gran expectativa entre la comunidad científica con impacto clínico en el diagnóstico, pronóstico y terapia.
Este proyecto surge de interesantes datos preliminares que muestran que un proceso metabólico específico que promueve características agresivas en el cáncer de próstata, influye en el programa de splicing de las células tumorales. El splicing genera formas alternativas de proteínas, que pueden definir la función de las células cancerosas y proporcionarles nuevas capacidades para sobrevivir, proliferar o diseminarse. Nos planteamos el objetivo de investigar cómo el metabolismo controla el splicing y cuál es el impacto de este nuevo vínculo molecular en el cáncer de próstata.
Los resultados que emanan de nuestro proyecto proporcionarán conocimientos básicos sobre cómo funcionan las células cancerosas y podrían influir en el futuro del tratamiento del cáncer de próstata.
Programa de investigación en cáncer de próstata hereditario
Las mutaciones hereditarias (también llamadas germinales) en genes asociados a síndromes de predisposición al cáncer son más frecuentes de lo que se había reconocido hasta ahora. Además de aumentar el riesgo de ciertos tumores, estas variantes pueden impactar en la respuesta a los tratamientos y afectar al pronóstico de los pacientes. Las sociedades científicas han ampliado las recomendaciones de estudio genético en los pacientes oncológicos y en sus familiares y en consecuencia es previsible que el número de personas identificadas como portadores de mutaciones hereditarias aumente de forma significativa a medio plazo. Sin embargo, siguen sin conocerse las implicaciones que puedan tener muchas de estas variantes para el manejo de los pacientes con cáncer. Esto es especialmente preocupante en cáncer de próstata, al ser el tumor más frecuente en varones y uno de los más heredables. Se estima que el 15% de todos los pacientes con cáncer de próstata que desarrolla metástasis porta una alteración germinal. Algunas de estas alteraciones hacen al tumor más sensible a ciertas terapias, como sucede con las mutaciones en BRCA2 y la respuesta a inhibidores de PARP. Sin embargo, pasado un tiempo la enfermedad se vuelve resistente y es necesario buscar alternativas terapéuticas. Es necesario profundizar en el conocimiento de las características moleculares y clínicas de estos tumores para poder diseñar estrategias de detección, seguimiento y tratamiento más eficaces.
Descifrar las redes de comunicación celular que modelan el cáncer de próstata agresivo
El avance en el tratamiento del cáncer se basa en tres pilares: la detección precoz, el tratamiento dirigido según las características moleculares del tumor y la capacidad de identificar a los pacientes que desarrollarán una enfermedad agresiva. Estos pilares han permitido incrementar las tasas de curación en algunos tipos de cáncer, aunque son pocos de los que tenemos datos sólidos sobre estos tres aspectos.
En el cáncer de próstata la mortalidad se debe principalmente a la aparición de metástasis, pero apenas se conocen los aspectos biológicos de este proceso. La Dra. Torrano y sus colegas han propuesto y patentado un nuevo método para predecir la agresividad de ciertos cánceres de próstata, analizando la expresión de una firma genética dirigida por el eje transcripcional PGC1α-ERRα.
Asociado a ciertos patrones de expresión génica, este laboratorio identificó nuevos mecanismos de metástasis del cáncer de próstata inducidos específicamente por este eje transcripcional.
Datos preliminares sugieren que este recableado transcripcional en las células de cáncer de páncreas no solo afecta a procesos biológicos intrínsecos en las células que lo sufren, sino que también puede afectar a las células vecinas, estableciéndose ciertas redes de comunicación que apoyarían la progresión de la enfermedad hacia la metástasis.
En este proyecto, proponen:
- Estudiar las vías de comunicación que se establecen en los tumores de próstata más agresivos.
- Probar si estas vías de comunicación tienen el potencial de predecir la agresividad del tumor en etapas tempranas.
- Probar el potencial terapéutico contra las vías de comunicación para reducir la agresividad de estos tumores.
Este grupo ha construido un equipo multidisciplinar de investigadores básicos, clínicos y computacionales para obtener resultados que representarán un importante paso adelante en la detección temprana del cáncer de próstata agresivo. Cuentan con los medios tecnológicos para realizar la investigación molecular, así como modelos animales y muestras de pacientes gracias a colaboración con hospitales locales. El objetivo es identificar nuevos mecanismos de agresividad del cáncer de páncreas para poder traducir este conocimiento a medio plazo en nuevos tratamientos.
Caracterización del perfil inmune como estrategia para encontrar nuevos tratamientos para el cáncer de próstata
El cáncer de próstata es el más frecuente en hombres y el segundo en número de muertes entre los mismos, a pesar de los muchos avances en el tratamiento de la enfermedad metastásica con nuevos tratamientos hormonales. Estos tratamientos, además, se están desplazando cada vez con más frecuencia a pacientes con enfermedad más inicial, lo que los convierte en ineficaces cuando el cáncer se vuelve resistente a los mismos.
Esto supone que las opciones para el cáncer de próstata metastásico resistente a estos tratamientos estándar son muy limitadas en la actualidad.
Recientemente, un nuevo tipo de tratamientos han aparecido en el arsenal terapéutico: los conocidos como inmunoterapias, que tratan de activar nuestro sistema inmunitario para que este ataque y destruya a las células tumorales.
Desafortunadamente, el cáncer de próstata permanece resistente a estos nuevos tratamientos, ya que los ensayos clínicos no han conseguido resultados muy alentadores.
Esto se debe a que hay una falta de estudios enfocados a entender la interacción del sistema inmunitario con la célula tumoral en cáncer de próstata avanzado. Se sabe que el cáncer de próstata es una enfermedad que genera poca respuesta del sistema inmunitario.
Con este proyecto pretendemos llenar ese hueco de conocimiento mediante el uso de modelos experimentales que nos permitan entender el microambiente inmune de los tumores de próstata y encontrar vulnerabilidades que conviertan las inmunoterapias en tratamientos efectivos contra este tipo de tumor.
Una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento del cáncer basada en inmunoterapia
El sistema inmunitario puede reconocer los tumores como elementos extraños que deben ser eliminados. Una de las estrategias más prometedoras para potenciar la respuesta inmunitaria anti-tumoral (inmunoterapia), es la creación de contactos físicos entre el sistema inmunitario y las células del tumor que faciliten que las primeras maten a las segundas. Para poder generar estos contactos es necesario un factor de anclaje en la célula tumoral. Desafortunadamente, a pesar de los éxitos de estos tratamientos de inmunoterapia, las resistencias que desarrollan los tumores continúan siendo un obstáculo insuperable.
Recientemente este grupo de investigación ha establecido modelos de resistencia a terapias basadas en linfocitos T (células inmunitarias encargadas de defender al organismo y destruir tumores) e identificado un nuevo mecanismo de resistencia que tienen los tumores frente al ataque de estas células inmunitarias. De este modo, han demostrado que la deficiencia en un mecanismo llamado ruta de interferón-gamma, en las células tumorales, induce una resistencia intrínseca a la muerte producida por linfocitos T activos. Dados estos resultados, en este proyecto se quiere profundizar en el estudio de esta estrategia de resistencia de los tumores para encontrar nuevas alternativas de tratamiento que puedan ser rápidamente aplicadas en la práctica clínica.
Además, explorarán el mecanismo biológico de las células resistentes frente a las inmunoterapias en relación a la ruta del interferón-gamma. En resumen, este proyecto permitirá el desarrollo de una nueva y más eficaz estrategia terapéutica basada en inmunoterapia para el tratamiento del cáncer.
Modulación del tratamiento hormonal en cáncer de próstata resistente a la castración
La recurrencia del cáncer de próstata es una indeseable, pero común consecuencia de los tratamientos hormonales. Estos fármacos, se encargan de bloquear receptores hormonales, unos puntos de unión entre las células tumorales y hormonas masculinas (andrógenos) como la testosterona, ya que estas hormonas estimulan el crecimiento de las células tumorales de la próstata.
Frente a este tratamiento, las células tumorales adquieren resistencia a través de la acumulación de mutaciones que evitan que estos fármacos bloqueantes se unan al punto de unión de las hormonas masculinas, invalidando su función.
Este proyecto de investigación tiene como objetivo producir nuevos inhibidores una región concreta de este punto de unión. Se intentará reducir el buen funcionamiento de este receptor y así evitar los mecanismos de resistencia.
En el laboratorio de biofísica molecular del IRB Barcelona se analizarán los los mecanismos de acción de una nueva clase de inhibidores. El proyecto engloba tanto el uso de técnicas biofísicas específicas para desentrañar los detalles atómicos de los mecanismos moleculares, como técnicas bioquímicas para entender los procesos celulares afectados.
Este es un proyecto de investigación básica y progresivamente traslacional para no dejar ni un átomo a la improvisación del cáncer. En definitiva, se busca que el viaje del laboratorio a la clínica para estos potenciales tratamientos llegue a buen puerto.
Atacando a los “jugadores” no tumorales del microambiente tumoral para mejorar la eficacia de las terapias actuales y prevenir la metástasis
Aunque los tumores localizados tienen bastantes probabilidades de ser tratados con éxito mediante cirugía y/o radioterapia, son los tumores metastásicos, es decir, los que se han expandido a varias partes del cuerpo, los responsables de la gran mayoría de muertes por cáncer, ya que la medicina aún no es capaz de ofrecer soluciones eficaces para muchos de ellos.
Durante el proceso de malignización, los tumores adquieren la capacidad de promover la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) y linfáticos (linfangiogénesis) que las células cancerosas utilizan para migrar, colonizar ganglios linfáticos regionales y finalmente invadir otros tejidos, lo que lleva a un peor pronóstico.
El proyecto dirigido por la Dra. Melissa García Caballero, del Departamento de Biología Molecular y Bioquímica de la Universidad de Málaga e IBIMA, tiene como objetivo principal estudiar la reprogramación de las células endoteliales (células que revisten los vasos sanguíneos) presentes en el microambiente tumoral, es decir las células que rodean el tumor.
Se utilizará una amplia batería experimental con aproximaciones moleculares, cultivos celulares y modelos tumorales animales, que permitirá la identificación de nuevas dianas terapéuticas (puntos débiles del tumor) y el desarrollo de fármacos más eficaces para inhibir la formación de estos vasos.
Este proyecto abordará desde la investigación básica a la investigación traslacional, con el fin último de contribuir al descubrimiento de estrategias más prometedoras y de amplia aplicación en pacientes oncológicos con tendencia a desarrollar metástasis.
Papel del complejo SWI/SNF en la regulación de la actividad del receptor de andrógenos
El cáncer de próstata es el más común y entre la segunda y la tercera causa de muerte por cáncer en hombres en los países industrializados. Aunque el pronóstico es muy favorable en la mayoría de pacientes, un 20-30% desarrollan variantes agresivos resistentes al tratamiento.
La terapia del cáncer de próstata se basa en el bloqueo de una proteína clave para su crecimiento, el Receptor de Andrógenos, que se une a la testosterona para entrar en el núcleo de las células, donde se encuentra el ADN, y ejercer sus funciones. Sin embargo, en el cáncer de próstata esta función se encuentra alterada, activándose multitud de procesos biológicos que favorecen el crecimiento de los tumores.
El Receptor de Andrógenos pertenece a un tipo de proteínas llamadas factores de transcripción, que unidas al ADN activan o reprimen genes específicos necesarios para el funcionamiento de las células. En el cáncer de próstata el conjunto de genes activados y reprimidos es aberrante, de tal manera que se favorece la multiplicación incontrolada de las células y su capacidad para escapar del tumor y establecerse en otros órganos formando metástasis.
Con los años los investigadores hemos ido entendiendo de forma cada vez más precisa, de qué manera se da esta función aberrante del Receptor de Andrógenos. Sabemos que se une a multitud de otras proteínas para llevar a cabo su función.
Estas uniones con otras proteínas pueden ser transitorias o estables. Actuando como co-activadoras o co-represoras, modulan la función del Receptor y son esenciales para mantener el balance entre división celular, mantenimiento de la identidad de la célula y su función. Nuestro proyecto estudiará algunas de estas proteínas moduladoras de la función del receptor de andrógenos para entender de qué manera afectan a la respuesta a los tratamientos cuando se encuentran aberrantemente activadas. Nuestro objetivo es utilizar estas proteínas, o marcadores moleculares asociados a su función
MODELOS PERSONALIZADOS PARA PREDECIR TOXICIDAD EN TRATAMIENTO DE CÁNCER DE PRÓSTATA CON RADIOTERAPIA
El tratamiento del cáncer de próstata mediante radioterapia trata el volumen tumoral con una alta dosis de radiación, preservando los órganos circundantes como la vejiga o el recto. En algunos casos aparecen efectos secundarios de toxicidad sexual, urinaria o rectal que afectan a la calidad de vida de los pacientes.
Predecir estos efectos es una cuestión crucial en radioterapia, puesto que se podrían diseñar tratamientos personalizados con menores efectos secundarios y mayor eficiencia contra el tumor. Los protocolos actuales de radioterapia están optimizados asumiendo que la radiosensibilidad y la funcionalidad de los órganos es uniforme en todo el volumen.
Recientemente se han desarrollado métodos de análisis de imagen que han permitido detectar las sub-regiones responsables de la toxicidad inducida por radioterapia. Sin embargo, los protocolos de radioterapia no han incorporado aún estos hallazgos debido a la falta de una validación extensa de estos resultados, de protocolos para administrar dosis específicos y de métodos automáticos para extraer los diferentes órganos de las imágenes médicas de forma rápida y sencilla.
El objetivo del proyecto PrePlanRT es desarrollar herramientas innovadoras de toma de decisiones que ayuden a implementar estrategias de tratamiento radioterápico personalizado en cáncer de próstata, minimizando la toxicidad inducida por radioterapia y mejorando la calidad de vida de los pacientes.
Para ello desarrollaremos modelos predictivos a partir de grandes bases de datos de pacientes puestas a disposición por los miembros de nuestro consorcio de centros de investigación y hospitales. Además, se estudiará cómo cada posible técnica de irradiación puede ofrecer beneficios dependiendo de las características de cada paciente. Finalmente se propondrán guías que permitan diseñar ensayos clínicos donde validar nuestras propuestas. Esta aproximación traslacional permitirá llevar estas herramientas innovadoras, por primera vez, a la práctica clínica afectando a la calidad de vida de los pacientes.
PerPlanRT: PREDICCION DE TOXICIDAD DE LA RADIOTERAPIA EN CÁNCER DE PROSTATA
La radioterapia utilizada para el tratamiento del cáncer de próstata tiene como consecuencia que la radiación aplicada no solamente afecta al tumor sino a parte de los órganos sanos que la rodean como la vejiga, el recto o el bulbo del pene. La toxicidad de la radioterapia puede dar lugar a problemas en estos órganos vecinos que afectan a la calidad de vida de los pacientes.
Predecir la toxicidad para poder aplicar una medicina personalizada que ayude a reducir los efectos secundarios producidos por la radioterapia y maximizar el efecto sobre la zona objetivo (el tumor) es clave para mejorar la quimioterapia en cáncer de próstata. El objetivo de este proyecto, llamado PerPlanRT es desarrollar nuevos protocolos radioterápicos y herramientas que ayuden a mejorar la toma de decisiones en la aplicación de la radioterapia para reducir su toxicidad mejorando la efectividad de este tratamiento y la calidad de vida de los pacientes con cáncer de próstata.
COMBINACIONES DE FÁRMACOS PERSONALIZADAS PARA PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA BASADAS EN ESTUDIAR COMO EL TUMOR SE ADAPTA A LOS FÁRMACOS HABITUALES.
El cáncer de próstata es una enfermedad cuyas características y evolución clínica varían mucho entre pacientes. Entender mejor el tumor de cada paciente nos ayudará a diseñar estrategias de tratamiento personalizadas para cada caso. El tratamiento más utilizado para el cáncer de próstata avanzado se basa en bloquear los andrógenos, también conocidos como hormonas masculinas. Pero al bloquear los andrógenos, también se provocan cambios en otros aspectos de la biología del tumor. Nuestra hipótesis de partida es que estudiando estos “efectos biológicos colaterales”, identificaremos nuevas susceptibilidades del tumor y podremos diseñar combinaciones de fármacos más efectivas.
En estudios recientes en los que participó nuestro grupo, hemos identificado que un 20-25% de los pacientes con cáncer de próstata avanzado tienen alteraciones genéticas (mutaciones) que impiden al tumor reparar daños que se producen en su material genético debido a los tratamientos (radiación y fármacos); pero que a la vez, estas mutaciones hacen al tumor más agresivo. También hemos encontrado que muchos de los pacientes que tienen esas mutaciones responden bien a una nueva familia de fármacos llamados inhibidores de PARP, ya que atacan a otros mecanismos que tienen las células para reparar ese daño.
Estudios en modelos de laboratorio sugieren que, cuando se bloquean los andrógenos en el tumor, se ralentizan los mecanismos de reparación del daño y el tumor se parece entonces a aquellos que tienen esas mutaciones. Es decir, bloqueando los andrógenos, pondríamos al tumor en una situación de vulnerabilidad contra los fármacos inhibidores de PARP. Eso nos hace pensar que podríamos diseñar combinaciones de fármacos que puedan ser más efectivas contra el tumor. Así aumentaríamos el número de pacientes que se verían beneficiados del tratamiento, y podríamos hacer frente a la aparición de resistencias. En el estudio que proponemos, analizaremos como el comportamiento del tumor cambia al exponerlo a tratamientos hormonales, y como esos cambios pueden facilitar que se vuelva sensible a inhibidores de PARP. Estudiaremos con diferentes biopsias obtenidas de pacientes en ensayos clínicos, como el tumor va cambiando a medida que se dan tratamientos, y su relación con la respuesta del paciente a los fármacos. Además, usaremos otro tipo de muestras llamadas biopsias líquidas para entender mejor la evolución del tumor a lo largo del tiempo.
En resumen, pretendemos aprovechar recursos existentes para obtener nuevas respuestas de como un tumor se vuelve sensible o resistente a nuevos fármacos. Estudiaremos la relación entre nuestros hallazgos y la respuesta de los pacientes en los ensayos clínicos, para que nuestra investigación se traduzca en avances para el tratamiento de los pacientes.
Estratificación de los pacientes para la medicina oncológica de precisión
Hay tumores que aparecen porque las células son incapaces de reparar su material genético adecuadamente, un problema que aparece por mutaciones en algunos genes encargados de esta función. Un ejemplo de estos, son los genes llamados BRCA.
Los tumores que tienen los genes BRCA alterados responden muy bien a ciertas quimioterapias y a una nueva terapia dirigida llamada inhibidores de PARP (PARPi). Esta nueva terapia se basa en bloquear a la molécula PARP, que permite a los tumores reparar los daños en el material genético producidos por la quimioterapia haciendo que resistan. Al inhibir este reparador, el tumor puede morir.
Sin embargo, no todos los pacientes responden bien a este tratamiento. Por ello es necesario encontrar herramientas que permitan clasificar mejor a los pacientes para preveer cuales se van a beneficiar y cuáles no. Nuestro laboratorio ha desarrollado un nuevo test basado en la visualización de los niveles de una molécula de reparación del ADN llamada RAD51 que permite establecer si las células tumorales tienen defectos en la reparación del ADN, más allá de las mutaciones en los genes BRCA. Además, estos defectos pueden afectar el microambiente tumoral (el entorno que rodea al tumor).
Este proyecto tiene como objetivo establecer los valores predictivos y pronósticos del test de RAD51 en cuatro tipos principales de cáncer (mama, ovario, próstata y endometrio). Nuestro propósito es estratificar mejor a los pacientes para el tratamiento contra el cáncer y proponer combinaciones de medicamentos más efectivas para reducir las recaídas y mejorar su supervivencia de los pacientes.
Identificación de biotipos moleculares de cáncer de próstata como base de una medicina de precisión (BIOCHIP)
Mi investigación se enmarca dentro del proyecto BIOChiP, el cual va dirigido a encontrar moléculas presentes en fluidos biológicos, denominadas biomarcadores, indicadoras de la enfermedad, las cuales permitan el diagnóstico mediante métodos mínimamente invasivos y diferencien entre tumores indolentes y agresivos, reduciendo así el sobrediagnóstico y haciendo realidad lo que hoy en día conocemos como medicina de precisión.
Efecto preventivo de la diabetes en el cáncer de próstata
En la mayoría de los tumores, los pacientes diabéticos presentan un peor pronóstico. Sin embargo, en los pacientes con cáncer de próstata la diabétes parece tener una función preventiva. En este proyecto utilizaré modelos celulares, modelos animales y muestras de pacientes para desentrañar los mecanismos moleculares que explican esta relación y compararlos con los que aparecen en otro modelo de cáncer hormo-dependiente: el cáncer de mama.
Estudio de las estrategias de reparación del ADN del cáncer para mejorar la medicina de precisión
Los tumores pueden aparecer como consecuencia de defectos de reparación del ADN, como sucede en aquellos portadores de mutaciones BRCA1 / BRCA2, responden muy bien a ciertas quimioterapias y a nuevos medicamentos dirigidos llamados inhibidores de PARP (PARPi). Hemos desarrollado una nueva prueba basada en la visualización de una molécula encargada de reparar el ADN, llamada RAD51, que permite determinar si las células tumorales tienen defectos en su capacidad de reparar el ADN, más allá de las mutaciones en BRCA1 / BRCA2.
Este proyecto tiene como objetivo establecer el valor predictivo del test que hemos desarrollado en el laboratorio basado en el análisis de la molécula RAD51 en cuatro tipos principales de cáncer (mama, ovario, próstata y endometrio). Queremos comprobar si la prueba proporciona evidencias funcionales para la interpretación de diferentes alteraciones genéticas de importancia desconocida.
Además, mejoraremos la prueba para permitir su implementación en la clínica y realizaremos una evaluación económica para comparar nuestra prueba frente a los criterios de selección actuales para las indicaciones terapéuticas de PARPi (un fármaco utilizado para tratar estos tumores).
Resultados destacados:
Implicación del metabolismo de ácidos grasos en el fenotipo metastásico y avanzado del cáncer de páncreas.
Existe un tipo de cáncer de páncreas llamado adenocarcinoma ductal (PDAC en inglés) que es extremadamente letal debido a su agresividad y a la escasez de terapias efectivas para tratarlo.
Recientemente, hemos demostrado que estos tumores están originados y organizados por las llamadas células madre cancerosas (CSCs). Estas células son responsables de la progresión de la enfermedad, incluyendo la metástasis y la recaída tras un tratamiento de quimioterapia. Hemos descrito que, a diferencia de las células tumorales diferenciadas (las que ya se han formado y son ‘’maduras’’), las CSCs del cáncer de páncreas son muy dependientes de un proceso que utilizan para producir energía llamado fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS).
Algo que también ha demostrado ser importante en la progresión de un tumor pancreático y en el pronóstico pobre de los pacientes con PDAC son las alteraciones un proceso metabólico muy importante para nuestro organismo que ocurre dentro de las células, el metabolismo de los ácidos grasos, dondeestá implicada la OXPHOS.
Este metabolismo es el objetivo de este proyecto, en resultados previos se ha visto que las células madre cancerosas almacenan y metabolizan ácidos grasos para su capacidad tumorigénica (para generar tumores). Y por otro lado, que la carencia de energía promueve una des-diferenciación, es decir que las células dan marcha atrás y vuelven a un estado inmaduro, haciendo que las células se dividan y favoreciendo que el cáncer progrese, pudiendo provocar recaídas o metástasis.
La finalidad del proyecto es identificar y validar las estrategias de tratamiento más efectivas contra las células madre cancerosas que tengan potencial para desarrollar nuevas terapias. Con ello queremos mejorar los pronósticos pobres que tienen en la actualidad los pacientes con adenocarcinoma pancreático ductal.
ARNs modificados reguladores de supervivencia y crecimiento en células tumorales
El cáncer es una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo. A pesar de las estrategias terapéuticas actuales que controlan la enfermedad, muchos pacientes no responden bien a los tratamientos o sufren recaídas. Esto es debido a que el tratamiento está basado en el perfil clínico-patológico y no en características específicas del tumor (biomarcadores). Por otro lado, los tratamientos no eliminan la subpoblación de células mare características más agresivas e invasivas que les permiten regenerar el tumor después de los tratamientos.
Hoy en día existe una nueva orientación que busca un diagnóstico molecular más preciso y un tratamiento personalizado. Por ejemplo, los biomarcadores epigenéticos (pequeñas modificaciones que afectan al funcionamiento de los genes), son un área prometedora de investigación que presenta la capacidad de proporcionar una gran cantidad de información sobre el estado de la enfermedad tumoral y de los procesos de resistencia y recaídas. La reciente implementación de nuevas de secuenciación masiva (lectura de los genes), ha permitido descubrir la gran complejidad del epigenoma del ARN, o epitranscriptoma. Al igual que la epigenética, la epitrasncriptómica modula procesos celulares a través de la modificación de ARNs, las moléculas que se forman a partir del ADN y que permiten que tengan lugar muchos procesos celulares.
Este proyecto tiene como principal objetivo la búsqueda de modificaciones de ARN relevantes en procesos de supervivencia y regeneración en las células tumorales. Buscamos diseñar tratamientos específicos para sensibilizar estas células a terapias convencionales. Además, este proyecto trata de identificar nuevos biomarcadores epitranscriptómicos que permitan un diagnóstico más preciso. La utilización de terapias combinadas y más personalizadas para sensibilizar las células tumorales a terapia, junto con la identificación de puntos débiles de los tumores para acabar con ellos podría suponer un gran avance en la oncología clínica debido al interés en potenciar la efectividad de las terapias convencionales.
Análisis de la capacidad adaptativa del cáncer de próstata con fines terapéuticos
Nuestra visión del cáncer ha cambiado drásticamente en las últimas décadas. El cáncer no solamente difiere entre individuos, sino también dentro del mismo individuo a lo largo del tiempo.
Los cambios constantes que experimentan las células tumorales en nuestro organismo recuerdan a la adaptación de los organismos a diferentes ambientes, y este paralelismo abre un nuevo camino para comprender, estudiar y tratar esta enfermedad.
En esta propuesta, planteamos la hipótesis de que las células tumorales siguen las leyes de la selección natural y que los rápidos cambios adaptativos gobiernan la capacidad de las células cancerosas para sobrevivir en nuestro organismo. A su vez, si entendemos cuáles son las limitaciones y las dificultades a las que se enfrentará una célula tumoral en el curso de la progresión de la enfermedad, podremos desarrollar estrategias terapéuticas que exacerben estas barreras naturales y aumenten la vulnerabilidad de los tumores y, por lo tanto, su erradicación. En este sentido, nuestra propuesta de usar modelos de ratón que recapitulen fielmente la enfermedad, junto con tecnologías de última generación, nos permitirá detectar las debilidades de las células tumorales de próstata que pueden traducirse en tratamientos de precisión para una nueva generación de modalidades terapéuticas.
Marcadores genéticos y metabolómicos para la medicina de precisión en cáncer
El cáncer aparece principalmente en la vejez, por lo que la edad se considera un factor de riesgo importante para desarrollar cáncer. Sin embargo, hay varios otros factores de riesgo de cáncer que son conocidos y que tienen diferentes probabilidades de causar cáncer. Algunos ejemplos son los antecedentes familiares (predisposición genética), el tabaquismo, la exposición a ciertos productos químicos, dietas, hormonas, etc. En este proyecto, nuestro objetivo es evaluar la asociación de un gran número de factores conocidos y desconocidos con el cáncer y, más importante, utilizarlos en sinergia para estimar y cuantificar el riesgo de las personas de desarrollar cáncer.
Para poder hacer eso, debemos estudiar a un gran número de personas, tanto sanas como con cáncer, y tener datos completos sobre los factores de riesgo.
Somos un consorcio consolidado de institutos de investigación a través de 12 provincias españolas en posesión de muestras biológicas, datos epidemiológicos y de dieta de 6008 individuos con cánceres comunes (colorrectal, mama, estómago, próstata y leucemia linfocítica crónica) y 4098 controles poblacionales. Con esta ayuda, podríamos obtener datos valiosos sobre genética (genotipado) y metabolómica para completar nuestra gran base de datos y realizar estudios de modelos de riesgo utilizando análisis bioinformáticos. El objetivo final es identificar biomarcadores clave que se podrían usar en el cribado poblacional y ayudar a identificar a las personas con mayor riesgo de desarrollar uno de los cinco canceres estudiados. Actuar con mayor eficacia antes de que el cáncer aparezca o cuando se encuentra en sus estadios iniciales no sólo disminuiría la morbilidad y el impacto social, sino que también reduciría el costo sanitario en nuestra población que envejece.
Origen y características del cáncer de próstata que nace con capacidades metastásicas (PROSTARGET).
El cáncer de próstata metastásico es la segunda causa de muerte por cáncer en los varones y representa una necesidad médica no cubierta. A pesar de que exista una respuesta inicial casi universal a la terapia hormonal y a los tratamientos asociados, prácticamente todos los tumores metastásicos acaban adquiriendo resistencia a estas terapias y causan la muerte del paciente. Aunque la mayoría de los tumores de próstata son diagnosticados en fases precoces de la enfermedad, un grupo significativo de pacientes presentan metástasis en el diagnóstico.
En este proyecto plantea una aproximación multidisciplinar, transversal y traslacional para profundizar en los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de estas metástasis que aparecen antes de haber recibido cualquier tratamiento